穿越血脑屏障！超90%患者斑块转阴！2025年多款新药迎进展，阿尔茨海默病患者迎新希望

编者按：阿尔茨海默病（AD）已成为全球公共卫生领域的重大挑战。为应对疾病挑战，产业圈正在携手加快创新疗法的研发进程。近年来，越来越多新机制新靶点的AD研发管线正在持续涌现并迈入临床，为患者带来新的希望。作为全球医药及生命科学行业值得信赖的合作伙伴，药明康德已构建起完善的中枢神经系统（CNS）能力体系，覆盖从早期筛选到IND申报的全流程。凭借丰富经验与深厚积累，药明康德致力于加速全球合作伙伴的药物研发进程，携手为包括AD患者在内的各类疾病患者带来创新疗法。

《柳叶刀》2024年报告显示，预计到2050年，全球痴呆症患者人数将在2019年的基础上翻2倍，达到1.53亿。而AD正是痴呆症的主要类型。AD是一种渐进性神经退行性疾病，表现为记忆力及其他认知功能的进行性减退。该病的主要病理特征包括β淀粉样蛋白（Aβ）沉积、Tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结、神经炎症及突触丢失等，最终导致神经元死亡和认知功能的持续衰退。

目前的AD治疗药物主要包括胆碱酯酶抑制、NMDA受体拮抗剂以及近年来取得重要突破的抗Aβ疾病修饰疗法。随着对疾病发病机理深入理解，更多新机制、新靶点的研发管线持续涌现并迈入临床。

通过公开渠道梳理，目前全球范围内有超过200项在研管线正在临床研究阶段探索治疗AD的潜力。从分子类型来看，小分子占据主要地位，占比超过一半，其他类型还包括抗体、寡核苷酸、多肽、细胞和基因治疗药物等。

2025年以来，这些在研疗法取得多项新进展，尤其是小分子药物、抗体和寡核苷酸药物进展显著，多款在研新药公布了最新的临床研究进展。

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创新机制小分子药物有望带来全新AD疗法

小分子疗法凭借较低的分子量而更容易穿透血脑屏障，再加上固有的药代动力学优势以及较高的口服生物利用度，使其成为阿尔茨海默病药物治疗的重要选择。

今年以来，该领域多款新药迎来重要进展：

9月，Galimedix Therapeutics宣布潜在“first-in-class”在研口服小分子GAL-101的1期临床试验顺利完成。研究显示该产品耐受性良好，临床安全性确立，未观察到淀粉样蛋白成像异常（ARIA）或其他严重不良事件。该产品能够有效穿越血脑屏障，其药代动力学特征也为推动其口服剂型进入阿尔茨海默病2期临床试验提供了有力支持。GAL-101通过靶向错误折叠Aβ单体，可阻止有毒Aβ寡聚体和原纤维的形成。

7月，NewAmsterdam Pharma公布了其一项关键临床3期试验中预设阿尔茨海默病生物标志物分析的完整数据。研究结果显示，小分子CETP抑制剂obicetrapib可显著降低血浆中p-tau217的绝对水平，该指标被认为是阿尔茨海默病病理过程中的关键生物标志物。在阿尔茨海默病最高风险人群——

APOE4/E4

1月，Vigil Neuroscience宣布，其用以治疗阿尔茨海默病的在研TREM2小分子疗法VG-3927在1期临床试验中获得积极数据。分析显示该疗法具有高度脑渗透性，并在患者脑脊液（CSF）中实现了高达约50%的游离TREM2显著剂量依赖性降低。VG-3927作为激动剂和正变构调节剂的新型作用模式，可能会放大其在病灶部位的作用，从而强烈调节小胶质细胞并可能增强神经保护。3月发表于的研究显示，小胶质细胞的免疫清除功能可有效清除Aβ斑块，还有助于恢复大脑中的环境，为理解Aβ清除机制提供了新视角，并为改进下一代AD免疫疗法奠定了基础。今年5月，赛诺菲（Sanofi）宣布将以约4.7亿美元收购Vigil公司。该交易还可能因未来里程碑的达成使总金额升至约6亿美元。

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展现持久治疗潜力，抗体领域迎新突破

近年来，抗Aβ抗体治疗阿尔茨海默病领域取得重要突破，已有新药获批上市。今年该领域也迎来新进展：

卫材与渤健共同开发的Aβ靶向抗体疗法lecanemab在今年迎来多项新进展：1月， FDA批准lecanemab每四周一次静脉维持治疗方案，用于治疗早期阿尔茨海默病患者。8月底，FDA再次批准每周一次皮下注射lecanemab，用于阿尔茨海默病患者的维持治疗。9月，卫材和渤健向FDA启动滚动递交皮下注射lecanemab的补充生物制品许可申请，作为阿尔茨海默病患者的起始治疗给药方案。该产品每次使用时间约15秒，患者从起始阶段到维持阶段均可在家完成治疗，有望优化整体阿尔茨海默病治疗路径。

此外，7月，lecanemab为期两年的真实世界研究的中期结果公布。该研究共纳入178例早期阿尔茨海默病患者，其中57.6%为由阿尔茨海默病引起的轻度认知障碍（MCI），42.4%为轻度阿尔茨海默病。患者平均治疗时长为375.4天。在疗效方面，83.6%的患者病情保持稳定或有所改善，其中6.7%的轻度阿尔茨海默病患者临床分期改善至MCI阶段。对于累计接受40次以上（18个月以上）治疗的患者，86.7%在数据截点时病情稳定或改善，显示出lecanemab在真实世界环境中的持久治疗潜力。

另一款已获批上市的阿尔茨海默病抗体疗法也迎来新进展：FDA于7月批准礼来（Eli Lilly and Company）每月一次的靶向淀粉样蛋白抗体疗法donanemab的标签更新，新增推荐的滴定给药方案。新方案采用更加渐进的滴定方式，可显著降低与水肿/渗出相关的淀粉样蛋白成像异常（ARIA-E）发生率，同时仍实现了相似水平的淀粉样斑块清除和P-tau217的降低。8月，礼来还公布了一项长期扩展阶段数据：与未接受治疗的对照组相比，持续接受donanemab治疗的受试者在长达三年的观察期内认知和功能退化减缓的益处持续增强。具体而言，与对照组相比，donanemab在治疗18个月时使临床痴呆评定量表总分（CDR-SB）下降幅度减缓0.6分，在36个月时降幅减少的程度达1.2分，展现出累积性疗效。

还有一些在研抗体新药取得新的临床进展：

7月，罗氏（Roche）公布了在研抗体trontinemab在1b/2a期研究的最新积极数据，显示该产品可持续实现快速且显著的淀粉样蛋白斑块清除：91%的受试者在淀粉样蛋白正电子发射断层扫描（PET）评估中转为阴性（淀粉样蛋白水平降低到24个centiloid阳性阈值以下），更有72%的患者实现了＜11个centiloids的更深度淀粉样斑块清除。罗氏正在计划多项3期临床试验，评估该产品在早期症状性阿尔茨海默病中的疗效。Trontinemab是一款运用罗氏大脑穿梭（brain shuttle）技术的靶向淀粉样蛋白单克隆抗体。该药物将靶向淀粉样蛋白的单抗与能结合转铁蛋白受体的蛋白结构域融合，从而协助其穿越血脑屏障，在用药3-6个月后可以快速有效地清除大脑中的淀粉样蛋白沉积。

1月，Acumen Pharmaceuticals公司发表了sabirnetug（ACU193）治疗早期阿尔茨海默病1期临床试验结果。这是一种选择性靶向毒性可溶性β淀粉样蛋白寡聚体（AβOs）的人源化单克隆抗体，其可以在不直接靶向淀粉样斑块的情况下阻断AβOs的毒性作用，因此有可能在产生淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）风险较低的情况下提供治疗益处。此次公布的结果显示，sabirnetug对AβOs具有选择性、剂量依赖性的靶点作用，在较高剂量组中，淀粉样斑块的减少具有统计学意义，且ARIA-E（水肿）的总体水平较低。

多款新药迎进展，寡核苷酸疗法治疗AD展现独特潜力

近年来，寡核苷酸药物在CNS疾病治疗领域取得了诸多突破。针对阿尔茨海默病，目前全球范围内有多款寡核苷酸新药已进入临床阶段，包括反义寡核苷酸（ASO）疗法、小干扰RNA （siRNA）等，针对的靶点主要涵盖tau、β淀粉样蛋白前体（APP）。

今年以来，这一领域取得多项新进展：

7月，Alnylam公司公布了mivelsiran针对早发性阿尔茨海默病患者的1期研究多剂量结果。Mivelsiran是一款旨在减少Aβ生产的siRNA疗法，它通过靶向编码APP的mRNA，降低APP水平，从而减少所有类型Aβ的产生。研究表明，单次和多次剂量的mivelsiran通常耐受性良好，并持续表现出显著、持久、剂量依赖性的脑脊液可溶性APPβ（sAPPβ）降低。首次给药后第15天，CSF sAPPβ相对于基线的平均减少63.7%；第二次给药后第1个月，这一数值为83.8%。这一结果支持该产品在AD患者中进一步评估。

5月，礼来公布了LY3954068的临床前研究结果。这是一款用于阿尔茨海默病的鞘内递送微管相关蛋白tau（MAPT）的siRNA在研疗法，其可抑制MAPT mRNA的翻译，降低中枢神经系统tau蛋白的表达，减缓AD的进展。研究显示，单次鞘内注射后，该产品使临床前研究模型AD相关脑区（前额叶皮质、颞叶皮质、海马）中减少tau蛋白≥50%，持续≥3个月，在脑脊液中也观察到tau蛋白减少。

4月，渤健（Biogen）宣布针对tau蛋白的ASO疗法BIIB080获得美国FDA授予快速通道资格，用于治疗阿尔茨海默病。BIIB080旨在靶向微管相关蛋白tau (MAPT) mRNA以减少tau蛋白的产生，目前正在早期阿尔茨海默病患者的2期临床研究中进行评估。此前公布的1b期研究的结果显示，该产品可使患者脑脊液中可溶性tau蛋白及正电子发射断层扫描测量的脑中聚集tau蛋白病理减少。

这一领域的潜力也吸引了投资机构持续关注。例如，今年10月Aerska宣布完成2100万美元种子轮融资。该公司专注于开发可系统性给药的RNAi疗法，用于沉默驱动脑部疾病的致病基因，其率先布局遗传型阿尔茨海默病与帕金森病管线。该公司提出以抗体-寡核苷酸偶联药物（AOC）为核心的平台技术，通过“脑穿梭（brain shuttles）”机制实现系统性递送、神经元摄取以及在脑内持久的基因表达下调。

一体化平台，高效赋能CNS疾病领域新药开发

尽管阿尔茨海默病的新药研发活跃且取得了诸多进展，但这一领域仍然面临重重挑战。AD疾病本身的复杂性，使科学领域对疾病机制的了解还不足；AD早期诊断困难，确诊时患者通常已经发生明显的神经退行性变和神经元损伤，使得一些减缓疾病进展的干预措施失效。在新药临床开发阶段中，血脑屏障的存在以及生物标志物的缺乏，也一直是该领域药物研发的重大挑战。

作为医药创新的赋能者，药明康德长期以来通过提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，是全球创新者推动CNS药物研发的重要合作伙伴。例如，针对该领域的特殊挑战，药明康德建立了多项CNS专属的药物代谢与药代动力学（DMPK）能力。例如，其独特的“漏斗（Funnel）”体外检测模型展现出高度准确性，能够有效区分可穿透血脑屏障的药物与因被动扩散能力不足或受外排转运蛋白影响而无法进入的药物，帮助合作伙伴快速识别潜力候选疗法，从而高效推进研发进程。

除了早期筛选，药明康德还为合作伙伴提供多样化的定制化研究策略，包括脑室内或鞘内给药、微透析技术、在啮齿类和大型动物模型中进行脑脊液连续采样、精确解剖和分离近20种不同脑区组织，以及利用全身自显影（QWBA）全面展示药物在脑内的分布。这些能力不仅应用于小分子药物，也广泛支持蛋白质、寡核苷酸等大分子药物，从早期筛选直至IND申报。

再以寡核苷酸为例，这类药物复杂的合成、开发和生产过程也是重要挑战。药明康德旗下WuXi TIDES的寡核苷酸平台可以提供从药物发现、开发到商业化生产的一体化CRDMO服务。药物发现阶段的合成服务支持高通量库合成和定制合成，涵盖多种类型的寡核苷酸及其单体、连接子、配体和偶联物，助力合作伙伴快速推进临床前研究。同时，可无缝衔接到工艺开发阶段，放大到从mmol到mol的任何规模，充分满足从临床前、临床到商业化阶段的需求。

展望未来，药明康德将继续依托其一体化、端到端的CRDMO模式，持续赋能全球合作伙伴包括小分子、寡核苷酸等在内的CNS药物开发，加速将科学创新转化为惠及全球患者的突破性疗法。

参考资料：

[1]Kamatham PT, et al. (2024)Pathogenesis, diagnostics, and therapeutics for Alzheimer's disease: Breaking the memory barrier. Ageing Res Rev. doi: 10.1016/j.arr.2024.102481.

[2] Gill Livingston, Jonathan Huntley, Kathy Y Liu, et al. Dementia prevention, intervention, and care: 2024 report of the Lancet standing Commission. The Lancet. Published:July 31, 2024DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(24)01296-0

[3]Zheng Q, Wang X. (2025)Alzheimer's disease: insights into pathology, molecular mechanisms, and therapy. Protein Cell. doi: 10.1093/procel/pwae026.

[4] Roche presents new insights in Alzheimer’s disease research across its diagnostics and pharmaceutical portfolios at AAIC. Retrieved July 28, 2025 from https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2025-07-28

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