稀土元素钽酸盐及其固溶体的新型 X 射线造影剂研究进展

引言

目前医疗实践中使用的含碘 X 射线造影剂（XCA）存在显著安全隐患。5-8% 的患者使用水溶性 XCA 后出现副作用，0.1% 发生严重并发症，致死率约为 1:40000 至 1:10000（表 1）。肾脏并发症（如造影剂诱导的肾病 CIN）风险尤为突出，美国约 2000 万慢性肾病患者及全球超 2.2 亿糖尿病患者均属高危人群。

表 1.离⼦型XCA X 线检查中SE 显影率的⽐较统计。

含碘造影剂的毒性与其水溶性密切相关：经黏膜吸收进入血液后，可通过肾脏排泄引发毒性。传统不溶性钡混悬液虽无全身毒性，但存在误吸致炎症、滞留体内引发梗阻等风险。因此，开发安全高效的新型造影剂成为重要研究方向。

稀土元素与钽的化合物因独特的 X 射线吸收特性成为研究热点。钽酸盐 MTaO₄（M）的 K 吸收跃变范围广（表 2），可通过调节成分实现对比度精准调控，适用于胃肠道、胆道等中空器官的造影检查。

表2.元素的К-边能量，keV*

材料与方法

合成方法：

通过固相反应合成稀土钽酸盐及固溶体。以 稀土元素钽（纯度≥99.99%）为原料，按化学计量比混合后在 1450-1500°C 高温下退火 40 小时，中间破碎共混物以确保均匀性。固溶体粉末按比例混合制备，通过 X 射线衍射（DRON-2.0 衍射仪，图 1）确认固溶体形成。

图1.TaO4(1)、TaO4 (2)的X射线衍射图。

表征与实验：

体外对比：制备 0.25-30% 浓度的凝胶悬浮液（天然多糖为基质），与 30% 泛影葡胺、标准钡混悬液（SBS）进行对比度测试。使用 Arman-1 装置（63 kV, 6 mAs）拍摄 X 射线片，通过 MD 100 显微密度计测量胶片不透明度；利用 Syntec-2000 I CT 扫描评估不同浓度制剂的断层成像效果（图 4 为 LaTaO₄、BaSO₄、Ta 的 X 射线衰减对比）。

体内实验：

大鼠胃肠道研究：25% 稀土TaO₄凝胶（5 ml）灌胃后，分别在 0、1、3、6、12、24 小时拍摄 X 射线片，观察排空速率与显影清晰度。

犬胆道造影：通过胆囊穿刺注入 20-30% 稀土TaO₄混悬液（5-8 ml），术中实时成像并取组织样本（苏木精 - 伊红染色），对比泛影葡胺对黏膜的影响（图 10、图 11）。

纳米颗粒实验： 稀土TaO₄微粉制备纳米颗粒（粒径约 20 nm，图 16），5% 混悬液皮下 / 肌内注射大鼠，观察 8 天内的局部对比度与组织反应（图 17 - 图 21）。

结果与讨论

散装 X 射线剂的性能突破

物理化学特性：

稀土TaO₄（LOT）为白色无定形粉末，密度 7.63 g/cm³，熔融温度 1930°C，在盐酸、硫酸钠等强电解质溶液中不溶解，化学稳定性显著优于含碘制剂。

晶体结构分析显示，稀土TaO₄属单斜晶系（空间群 P2/c），钽离子以扭曲八面体配位，镧离子通过层间作用连接，形成稳定骨架（图 2）。

图2.稀土TaO4的晶体结构。

对比度与成像效果：

体外数据：稀土TaO₄的质量衰减因子在 72 keV 时达 0.35 cm²/g，是碘（0.18 cm²/g）的近 2 倍（图 3）。20% 稀土TaO₄凝胶的 X 射线阴影强度与 30% 泛影葡胺相当，且高于 20% 钡混悬液（图 5、图 6）。

图3.稀土TaO4衰减质量系数与X射线能量的关系。

图4.含有不同粉末物质的胶片中X射线辐射衰减(μ)（μ=（I0-I）/I0；I0是照射到胶片上的辐射强度，I是穿过胶片的辐射强度）随管电压(U)的变化。

图5.不同浓度的GOT凝胶悬浮液与标准钡悬浮液的X射线对比特性比较。

图6.不同浓度的GOT凝胶混悬液与30%尿路造影剂的X射线对比特性比较。

体内验证：

大鼠胃内给药后，30% 稀土TaO₄凝胶在 24 小时内完全排泄，食管、胃、小肠轮廓清晰，对比度维持时间优于钡混悬液（图 7）。

图7.含30%胶状LOT (a)、标准钡悬浮液(b)和30%尿素(c)的大鼠食道、胃和十二指肠对比研究。

犬胆道造影中，30% 稀土TaO₄可清晰显示直径≥7 mm 的结石，肝内胆管分支显影分辨率达 0.5 mm（图 9）。相比之下，泛影葡胺组黏膜出现大面积坏死，而 稀土TaO₄组仅见轻度淋巴细胞浸润（图 10、图 11）。

图9.使用10% (a，b）、20% (c，d）和30 % (e，f）placeLOT凝胶混悬液对犬进行术中胆囊胆管造影。相同图像放大4倍（b，d，f）。

图10.犬胆囊注射LOT 30 %凝胶混悬液后，苏木精和伊红染色，100倍放大。

图11.狗的胆囊在注射尿路造影剂后。苏木精和伊红染色。100倍放大。

固溶体的可调谐特性

成分 - 性能关系：

固溶体 稀土TaO₄的晶格参数随 Gd 含量增加线性收缩（表 3），证实形成均相体系（图 12）。当 x=0.18 时，X 射线胶片不透明度（S 值）达 0.025，较纯 TaO₄提升 15%（图 15）。

表3.稀土TaO4固溶体的晶胞参数。

图12.固溶体稀土TaO4的X射线衍射图。

图13.TaO4(a)、稀土TaO4(b)的电子显微镜图像。

图14.稀土TaO4的质量衰减系数与X射线辐射能量之间的关系。

图15.含有稀土TaO4的试管X射线胶片图像平均不透明度与成分、颗粒平均尺寸及物理技术条件的关系：40 kV，40 mA，0.12秒(a)，52 kV，40 mA，0.12秒(b)。TaO4颗粒平均尺寸与其成分之间的关系(c)。

颗粒尺寸影响显著：平均粒径从 2.6 μm 降至 0.5 μm 时，S 值增加 30%，表明纳米化可增强散射效率（图 15c）。

电压响应特性：

当 X 射线管电压从 40 kV 升至 52 kV 时，稀土TaO₄的不透明度下降 20%，提示可通过调节成像参数优化对比度（图 15a、b）。这一特性为多能谱 CT 成像提供了潜在应用场景。

纳米制剂的局部应用潜力

纳米颗粒特性：

制备的稀土TaO₄纳米颗粒呈准球形，粒径分布 20-50 nm，虽存在团聚现象，但在二甲基甘油硅基质中分散均匀（图 16、图 17）。

图16.基于稀土TaO4 的纳米颗粒TEM快照。

图17.含有液体样品的玻璃瓶的射线照相：左边是蒸馏水，底部和壁上含有不溶于水的不透射线物质颗粒。

大鼠皮下注射实验显示，5%纳米混悬液在45分钟内形成清晰不透射线区域，8 天后仍可检测到颗粒沉积，且无红肿、纤维化等炎症反应（图18-图21）。

图18.皮下给药后45-60分钟的登记。

图19.皮下给药后8天的登记。

图20.左股骨区域的肌肉注射。

图21.给药后8天的登记。

安全性评估：

急性毒性实验中，小鼠腹腔注射 LD₅₀＞5000 mg/kg，属实际无毒级别；兔眼刺激实验显示角膜、结膜无损伤。

长期毒性实验（28天）未见肝肾功能异常，组织切片显示注射部位仅有少量巨噬细胞浸润，证实生物相容性优异。

结论

本研究开发的稀土钽酸盐及其固溶体凝胶造影剂，兼具高安全性与优异成像性能：相比含碘制剂，其不溶于水的特性避免了全身毒性，且对胆道黏膜无刺激；对比度方面，稀土TaO₄的X射线吸收能力显著优于钡和碘，尤其在胆道造影中可实现肝管分支与微小病变的高分辨率显影（分辨率达 0.5 mm）。通过固溶体成分调控与颗粒尺寸优化，可连续调节造影剂的比效力，适配不同器官与成像技术的需求。纳米制剂在局部造影（如皮下、肌内注射）中表现出长期对比度维持能力与生物相容性，拓展了其应用场景。未来研究需聚焦于制剂稳定性提升与临床前毒理学验证，推动该类新型造影剂向临床转化，为肾功能不全、碘过敏等高危患者提供安全有效的诊断选择。