细菌助力！生物工程平台巧妙将病毒精准送入肿瘤

哥伦比亚工程学院的研究人员开发了一种癌症治疗方法，使细菌和病毒协同工作。在一项发表在自然生物医学工程的研究中，合成生物系统实验室展示了他们的系统如何将病毒隐藏在肿瘤靶向细菌内部，悄悄地穿过免疫系统，并在癌性肿瘤内部释放出来。

这个新平台结合了细菌寻找和攻击肿瘤的特性，以及病毒感染和杀死癌细胞的自然倾向。

哥伦比亚工程学院生物医学工程副教授Tal Danino领导了团队创建这个系统的工作，该系统叫做CAPPSID（即原核生物和小RNA病毒的协调活动，旨在安全地递送到细胞内）。洛克菲勒大学的病毒学专家Charles M. Rice与哥伦比亚团队合作。

共同第一作者、哥伦比亚大学的医学博士和博士候选人Jonathan Pabón说：“我们的目标是通过让细菌直接在肿瘤细胞内递送和激活治疗病毒，同时设计安全措施来限制病毒在肿瘤外的传播，从而增强细菌的癌症治疗效果。”

这项在小鼠中验证的技术是细菌与癌症靶向病毒之间首次实现直接工程化合作的例子。

这种方法结合了细菌对肿瘤的趋向能力和病毒感染并杀死癌细胞的能力。

“通过将细菌工程与合成病毒学结合，我们的目标是开辟多生物体疗法的新路径，这种疗法能实现单一微生物无法完成的更多效果，”共同第一作者、Tal Danino实验室的前博士后研究员Zakary S. Singer说。

“这可能是我们迄今为止技术上最先进、最具创新性的平台，”Danino说，他还与哥伦比亚大学厄尔文医学中心的赫伯特·欧文综合癌症中心及数据科学研究所有合作。

巧妙绕过免疫系统

肿瘤溶解病毒疗法面临的最大障碍之一是身体自身的防御系统。如果患者对病毒有抗体——来自先前的感染或疫苗接种——这些抗体可以在病毒到达肿瘤之前就将其中和。哥伦比亚团队通过将病毒藏在寻肿瘤细菌内部来规避这个问题。

“我们让细菌像隐形斗篷一样，隐藏病毒免受循环抗体的攻击，并将病毒运送到需要的地方，”Singer说。

Pabón表示，这一策略对于人们日常生活中已经接触到的病毒尤其重要。

“我们的系统表明，细菌有可能被用来发起一种溶瘤病毒，以治疗那些对这些病毒已经产生免疫的患者的实体肿瘤，”他说。

靶向肿瘤

该系统的细菌部分是沙门氏菌（Salmonella typhimurium），这种细菌自然会迁移到肿瘤内部的低氧、富营养环境中。一旦到达那里，细菌就会侵入癌细胞，并将病毒直接释放到肿瘤内部。

“我们编程细菌，使其充当特洛伊木马，通过将病毒RNA送入肿瘤中，然后在癌细胞内部自我裂解，释放病毒基因组，从而在癌细胞之间传播，”Singer说。

通过利用细菌的肿瘤归巢本能和病毒在癌细胞内复制的能力，研究人员开发了一种能够穿透肿瘤并在其中扩散的递送系统——这个挑战限制了单独使用细菌或病毒的方法。

防止感染失控

任何活病毒疗法的一个关键问题是控制其在肿瘤之外的传播。研究小组的系统通过一种分子技巧解决了这个问题：确保病毒在没有细菌提供的分子的情况下无法传播。由于细菌固定在肿瘤中，这种重要成分（称为蛋白酶）在身体的其他地方是不可用的。

“可传播的病毒颗粒只能在细菌附近形成，因为细菌提供了工程病毒成熟所需的特殊机制，从而在微生物之间形成了一种合成依赖关系，”辛格说。这个保护措施增加了第二层控制：即使病毒逃离肿瘤，它也不会在健康组织中传播。

“像这样的系统，专门为了增强这些活疗法的安全性，将对把这些进展应用到临床中至关重要，”辛格说。

进一步研究和临床应用

这项研究标志着向未来临床应用推广这种细菌-病毒系统的重要一步。

“作为一名医师科学家，我的目标是将活药物引入临床，”帕邦说。“目前正在努力将我们的技术从实验室转化到临床应用中。”

Danino、Rice、Singer 和 Pabón 已向美国专利商标局提交了一项与这项研究相关的专利申请（WO2024254419A2）。

展望未来，团队正在在更广泛的癌症类型中测试这种方法，使用不同的肿瘤类型、小鼠模型、病毒和药物，旨在开发一种能够感知和响应细胞内部特定条件的病毒治疗工具包。

他们还在评估如何将该系统与已经在临床试验中证明安全的细菌菌株结合使用。