Cell | 超灵敏ctDNA动态监测可重塑肺癌风险预测与诊疗格局：结合术前与术后ctDNA状态显著改善患者分层

肺癌作为全球发病率和死亡率均居首位的恶性肿瘤，其防控与治疗成为医学界关注的焦点。其中，非小细胞肺癌（NSCLC）作为肺癌的主要类型，因复杂的病理机制和较差预后为临床治疗带来了巨大挑战。近年来，早期NSCLC的诊疗虽在术前分期、手术及放疗技术上有所提升，但疾病复发仍是关键临床问题，亟需精准生物标志物区分高低复发风险患者，以优化辅助治疗决策。

目前，循环肿瘤DNA（ctDNA）液体活检作为无创检测手段，在恶性肿瘤检测、分子残留病灶（MRD）监测及复发预测中展现出巨大潜力。该方法分为肿瘤未知和肿瘤知情两种策略，后者虽更优但受血浆中非肿瘤游离 DNA（cfDNA）干扰，限制了检测的灵敏度。针对ctDNA释放水平通常极低的早期NSCLC患者，实现可靠、高灵敏度的ctDNA检测仍是当前需要攻克的难点。

近日，弗朗西斯·克里克研究所、伦敦大学学院癌症研究所等机构的研究团队合作，分析了TRACERx队列中431例NSCLC患者的2,994个血浆样本，采用全基因组、肿瘤知情的高灵敏度ctDNA检测技术进行纵向监测，检测限1-3 ppm（百万分之一）。研究表明，术前和术后均能检测到的、浓度低于80 ppm的超灵敏ctDNA具有极高的预后价值；联合分析术前与术后ctDNA状态可识别出具有中等复发风险的患者群体，优化疾病分层。此外，辅助治疗期间的ctDNA动态变化（"清除"与否）与患者结局密切相关；术后ctDNA动力学模式能提示复发相关关键信息。总之，该研究为早期NSCLC患者分层与治疗决策提供了新的指导方向。

研究团队对TRACERx肺癌队列中431名NSCLC患者进行评估，收集了2,994份血浆样本。队列中肺腺癌（LUAD）患者占54.3%、非肺腺癌患者占45.7%；Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者各占约三分之一。55.1% Ⅱ/Ⅲ期患者及部分ⅠB期患者接受了铂类辅助化疗。

研究团队采用Personalis公司ctDNA检测平台（检测限达1-3 ppm），对264个福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）肿瘤组织样本、167个新鲜冷冻肿瘤样本进行WGS，并将其与匹配生殖系DNA的WGS数据进行对比分析，筛选出体细胞变异。最终为每位患者定制了个体化ctDNA检测panel，平均包含1800个变异靶点。

图1. 研究概要

结果显示，术前ctDNA检测阳性率为82.7%，其中25.23%阳性检测结果低于80 ppm，这是TRACERx既往报道方法的检测下限。术前ctDNA阳性的LUAD患者与更差的无复发生存期（RFS）和总生存期（OS）显著相关；非LUAD患者中，ctDNA水平高于中位数的患者预后更差。

接下来，研究团队聚焦术后ctDNA检测，并将最佳采样关键时间点定为术后10-120天（辅助治疗前或复发前）。结果显示，该时间点ctDNA的检出率为28.6%，对复发的临床特异性为92.5%，临床敏感性为61.5%。术后关键时间点检测到ctDNA也与更差的预后密切相关，ctDNA水平每增加10倍，复发风险增加2.17倍。

图2. 关键点ctDNA检测状态和水平的预后影响

研究团队还依据ctDNA水平以80ppm为阈值，对阳性患者进行了精细分层，分为低、中、高风险组，其RFS和OS存在显著差异。进一步，研究团队评估了将术前与术后关键时间点ctDNA状态结合能否额外获益。结果显示，LUAD患者可分为三类：术前阴性-术后关键时间点阴性（PO-LM-）、术前阳性-术后关键时间点阴性（PO+LM-）、术前阳性-术后关键时间点阳性（PO+LM+）；其中PO+LM -患者为中等风险群体，RFS显著介于另外两组之间，表明术前、术后联合检测能显著提升疾病分层准确性。

图3.按ctDNA状态分层的风险组之间的生存差异

为明确辅助治疗中ctDNA动态变化的价值，研究团队分析了35例术后/辅助治疗前ctDNA阳性患者。结果显示，辅助化疗期间实现ctDNA清除的患者，其RFS和OS显著优于未清除患者。值得注意的是，所有实现ctDNA清除的患者均完成了4周期标准铂类化疗，而接受少于4周期化疗的患者均未实现 ctDNA 清除，且全部复发。

此外，探索性分析发现，术后/辅助治疗前ctDNA水平低于80 ppm的患者更可能从辅助化疗中获益，提示超灵敏ctDNA检测有助于筛选潜在获益人群。

图4.术后ctDNA检测可预测辅助治疗获益

研究团队分析了肺癌复发患者的ctDNA动态特征及纵向监测价值。结果显示，复发患者的ctDNA增长可分为"缓慢增长"和"加速增长"两种类型，这与复发部位和患者预后紧密相关。"加速增长"型更倾向于发生胸外复发且预后最差，而"缓慢增长"则更多表现为胸腔内或脑复发，预后相对较好。

纵向ctDNA监测显示，其预测疾病复发的敏感性为86%、阳性预测值（PPV）90%、特异性91%、阴性预测值（NPV）88%；随访中任何时间点ctDNA阳性患者，其RFS和OS显著差于阴性患者。ctDNA检测到临床复发的“提前期”为中位158天，关键时间点ctDNA阳性的患者预测复发的“提前期”为259天。研究团队通过精细的阈值分析确定了60-90 ppm为区分中危与高危患者的理想区间，凸显了超灵敏检测平台的必要性。

图5.纵向ctDNA状态的临床表现及预后价值

随访期间ctDNA的变化会影响患者结局。基于ctDNA动态演变模式的风险分层极具临床指导意义，术后“持续阴性”预示良好预后，“由阴转阳”为高风险群体，而“持续阳性”则与极差的生存结局。利用连续ctDNA监测数据，研究团队还构建了时间依赖性Cox回归模型预测复发概率。该模型对疾病复发的一致性指数为 0.77，并能细化估算不同时间点的生存概率。

此外，术后纵向ctDNA监测不仅能评估复发风险，还能提示复发的时间和解剖学模式。如术后ctDNA阴转阳患者更易在术后1年以上出现惰性胸内复发。

图6.术后ctDNA改变的预后价值

最后，研究团队提出一种基于ctDNA状态与术后时间的精细化影像学监测方案，以指导患者全疾病过程的分层管理。具体而言，术前ctDNA阴性患者可简化监测，重点开展胸部断层影像学检查；术后关键时间点的ctDNA状态可进一步指导后续诊疗，包括影像检查频率、辅助治疗或临床试验选择；以及通过ctDNA实时监测治疗反应，同时ctDNA还可用于复发后的疗效监测，为临床管理提供更精准的方向。

图7.ctDNA指导患者护理方案

综上所述，研究证实超灵敏ctDNA动态监测在NSCLC术后风险预测、辅助治疗决策及复发监测中的全方位价值。通过识别传统方法难以发现的低负荷MRD，该技术实现了对患者复发风险的高分辨率分层，并为个体化辅助治疗和复查策略的制定提供了新依据。未来，整合ctDNA监测的临床路径有望优化NSCLC全程管理，推动肺癌诊疗向更精准、动态的方向发展。

参考文献：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01192-4

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