复制婴儿KJ的成功：FDA提出罕见病药品上市新途径

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5月时，一个名叫KJ的婴儿成了整个医药界最响亮的名字。

不止医药界，各大媒体也是争相报道。这个看上去没什么特别的婴儿为何备受关注？

因为别看KJ去年才出生，但他已经创下了一个纪录：他是全世界第一个接受定制CRISPR基因编辑治疗的人。

KJ患有一种名为氨甲酰磷酸合成酶1（CPS1）缺失的罕见先天性遗传病。CPS1是一个叫尿素循环的生化过程中非常关键的酶。少了CPS1，人体代谢氨基酸的尿素循环就断线了。而人要活着，必须代谢氨基酸。

CPS1缺失的标准治疗只有一个：肝移植——肝是氨基酸代谢的中心，换上有CPS1的肝，就能起到补救。

但KJ太小了，没法做肝移植。幸运的是，宾夕法尼亚大学、费城儿童医学中心的医疗科研团队决定试一试为他定制一个基因治疗。

是的，要专门为KJ一个人，设计可以修复他身上有缺陷的CPS1基因的CRISPR基因治疗。

CPS1缺失本就罕见，KJ身上的CPS1基因突变很有可能就是独一无二的，所以为他制造的这份基因药物，也将是独一无二。

今年2月，KJ开始接受基因治疗，初始治疗仅仅7周后，他就能接受更多的饮食蛋白质。

5月，《新英格兰医学杂志》报道了KJ的病例，引发轰动：

KJ的故事无疑给很多患有严重罕见疾病的患者带来了希望。

可一个很现实的问题仍然困扰着任何复制KJ案例的尝试：

如果全世界只有一个患者，为这一个患者设计的专属药物，如何通过药品监管机构的审核？

如今的药品有效性安全性审核，都是针对很多患者使用同一个药，这是检验新药金标准——随机双盲对照试验的可行性前提。

全世界就一个患者，哪来的对照，又随什么机？

没法以监管机构认可的方式验证药物有效性、安全性，又如何做出能稳定惠及患者的药物？

其实这个难题在基因编辑技术飞跃发展后就出现了。很多过去无法医治的罕见遗传病，有了潜在的基因治疗对策。可是，这种对策有时与传统药品验证、审批机制格格不入，让监管部门、药物研发人员、患者家属都很困扰。

不过，这一切可能要变了，11月12日，FDA主要领导在《新英格兰医学杂志》上撰文，提出为罕见病开辟新的上市途径：

这个新途径被称为“合理机制途径”。即针对一些致病机制极为明确的疾病，只要证明在研新药能成功作用于该机制，就可以获得上市批准。

如果以KJ为例，CSP1缺失的致病机理非常明确，KJ身上的具体CSP1基因突变也很明确。研究人员在给KJ用药前，在小鼠模型里展示了可以成功编辑修正这个突变。这在FDA领导层看来，就符合“合理机制”的标准。

而且，虽说KJ的突变可能独一无二，给他使用的基因治疗是完全的个体化定制，不能用到其他患者，但这个基因治疗的技术平台却具有通用性。

比如，用在KJ身上的基因治疗递送载体，某种AAV病毒载体，完全可以用到其它患者身上。

如果出现多个KJ这样定制成功的案例，FDA可以批准这些不同的个体定制治疗下，通用的平台技术，使其以药物身份上市。

传统药物研发里侧重的人体有效性、安全性数据，则可以通过上市后跟踪来获取。

虽说“合理机制途径”的很多细节还不确定，但如果得以落地，无疑有望造福一批罕见病患者。

至少，KJ的成功有了被复制的路径。

只是，不能忽视很多罕见病的困境不仅仅是监管层面的审批途径问题。

例如，即便在KJ身上成功的基因治疗获得了FDA批准上市，这种治疗甚至是这整个治疗平台，是否有足够的商业前景维系一家企业长期为可能出现的患者提供药物？

联系到近期医药界在基因治疗领域的退潮，答案未必乐观。

有些地方可能还有支付意愿问题。

例如国内最近落幕的首次医保商保目录谈判。本来罕见病药物被寄予厚望，这类由于患者少必须高定价回本的药品，被很多人认为与对价格更宽容的商保颇为般配，结果商保方面却有不同想法，不太愿意接受患者极少，难以推销给投保人的罕见病药品。

治疗像KJ这样的一位罕见病患者，可能只需要一个药，但解决罕见病的治疗困境，显然不会只用到一个答案。

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参考资料

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMsb2512695

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2504747

https://www.fiercebiotech.com/biotech/fdas-new-plausible-mechanism-pathway-accelerate-bespoke-gene-editing-therapies

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