药物中的杂质需要做毒理学试验吗？

前言

今年的DABT考试中有好几道题目涉及到药物杂质，比如说药物NDA时杂质需要做多久的毒理学试验？ICH Q3D中2类杂质的评估方法？杂质的限量是多少？

我翻看之前的文章没有涉及过药物杂质的安全性评价，正好这次补上。

指导原则

目前关于药物杂质评估的指导原则包括：

ICH：

• Q3A新原料药中的杂质、

• Q3B新药制剂中的杂质、

• Q3C杂质：残留溶剂的指导原则、

• Q3D元素杂质指导原则、

• M7遗传毒性杂质

• M3非临床研究

FDA：

• NDAs: Impurities in Drug Substances；

• Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs: Guidance for Industry；

• Recommended Acceptable Intake Limits for Nitrosamine Drug Substance-Related Impurities；

• ANDAs: Impurities in Drug Products: Guidance for Industry；

• ANDAs: Impurities in Drug Substances: Guidance for Industry

CDE：

• 《化学药物杂质研究技术指导原则》

• 《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则（试行）》

总论

药物中杂质（Impurity）定义是新药制剂中除了原料药或赋形剂以外的任何其他成分。

目前杂质可分为下列类型：

*有机杂质（与工艺和药物结构有关的）

*无机杂质

*残留溶剂（为在原料药或辅料的生产中以及制剂制备过程中使用或产生的有机挥发性化合物）

需要指出的是，这里的杂质不包括：

1. 外源性污染物：不应该存在于新原料药中，可以用GMP来控制的；

2. 多晶型；

3. 对映异构体杂质。

杂质的质量控制中需要定义三个限值：报告限度、鉴定限度和界定限度。

报告限度（Reporting Threshold）：高于此限度的杂质需在分析证书（CoA）或监管提交中报告杂质的水平。它确保了杂质监测的透明度。

鉴定限度（Identification Threshold）：高于此限度的杂质必须进行化学表征以确定其结构和来源的水平。这有助于了解杂质的潜在来源（例如，降解、合成副产物）。

界定限度（Qualification）：高于此限度的杂质必须通过毒理学研究或风险评估确保其安全性。这确保了杂质不会对患者构成重大风险。

各论

新原料药杂质限值如下：

新药制剂中的杂质限值如下：

杂质鉴定和界定的决策树：

界定要求：根据具体情况，单剂量药物可进行单剂量试验。一般最短14天，最长90天。

结语

这一篇先写这些，关于溶剂、元素和遗传毒物的杂质在下一篇梳理。

参考文献：

1. Determination of Impurities in Pharmaceuticals: Why and How? DOI: 10.5772/intechopen.83849

2. ICH指导原则

3. FDA指导原则
   

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