Cell Rep | 孙金鹏/徐志刚/柴人杰/王川/于晓/发现GPCR成员LPHN2可作为听觉感受器

听觉是人类感知世界的核心感觉，使我们得以欣赏音乐的韵律、语言的精妙和环境的警示。听觉的产生依赖于耳蜗将声波精确转化为神经信号，20世纪60年代，Georg von Békésy因对耳蜗基底膜行波理论的突破性研究获得诺贝尔生理学或医学奖，为现代听觉生理学奠定了基础。1977年，A.J. Hudspeth教授揭示了毛细胞通过其顶部的静纤毛束将机械刺激转化为电信号（Mechanoelectrical Transduction,MET），是听觉感知的核心过程。随后几十年的研究逐步揭开了听觉感知分子网络的神秘面纱。目前主流的观点认为，听觉MET通道是蛋白复合物，由 PCDH15，CDH23，TMC1/2，TMIE，LHFPL5 (第一作者是目前北京脑科学与类脑研究中心的能巍教授) 等组成，但听觉受体一直没有得到最终的确认。随着人类五感中其他感觉受体的相继发现（其中视觉受体、嗅觉受体、触觉受体的发现均获得诺贝尔奖），听觉受体也被认为是该领域的最后拼图。关于听觉MET过程，目前领域内普遍接受 “门控弹簧模型（Gating-Spring Model）”，即声音刺激导致毛细胞静纤毛偏转，静纤毛之间的顶连接（Tip link，由PCDH15 和CDH23构成）作为 “分子弹簧”牵拉激活纤毛顶端的机械敏感通道，实现机械信号向电信号的转换。TMC1/2 被认为是潜在的MET核心孔道蛋白，最近我国科学家闫致强教授团队和一些国际同行的研究表明，TMC1/2具有机械敏感特性，但MET的机械信号传递过程和具体分子机制尚未完全明确和阐释清楚。

G蛋白偶联受体（GPCR）作为人体内最大的膜蛋白家族，参与调控人体多种基本感觉。视觉、嗅觉、痒觉以及多种味觉（甜、鲜、苦）都主要由GPCR介导，但GPCR是否参与听觉调控仍然未知。与离子通道不同，经典的GPCR信号通路依赖于G蛋白的激活及下游第二信使（如cAMP、IP₃、Ca²⁺）的级联反应，其信号转导时程通常为毫秒（ms）至秒级，显著慢于毛细胞MET过程（微秒级），因此 GPCR长期被排除在听觉受体候选之外。而最新研究表明， GPCR可以通过构象变化直接调节离子通道活性，从而绕过第二信使系统，参与快速生理过程。山东大学孙金鹏教授团队在2017年就发现血管紧张素受体可以通过Arrestin直接偶联离子通道TRPC3调控钙离子内流（Nat Commun. 2017, 8:14335）。继而，孙金鹏团队联合柴人杰等团队于2025年初发表在Cell Research的研究表明，前庭毛细胞表达的GPCR可以作为平衡感觉受体，通过偶联TMC1介导一种不依赖于顶连接的MET过程，该研究拓宽了GPCR在感觉领域的调控范畴，也为GPCR直接参与听觉感知提供了可能。

近日，孙金鹏教授团队联合山东大学于晓教授团队、徐志刚教授团队和河北医科大学王川教授团队、东南大学柴人杰教授团队在Cell Reports在线发表了题为The force-sensing GPCR LPHN2 is indispensable for normal auditory function的研究论文。该研究揭示了LPHN2可作为重要的听觉感受器，阐明了其在听觉感知过程中的调控作用及分子机制（图1）。

图1

孙金鹏教授和徐志刚教授于2011年即开始探索GPCR是否可能作为听觉和平衡的受体。孙金鹏教授提出了听觉/平衡受体需要满足的基本假设：(1)受体在毛细胞中表达；(2)受体能直接感知生理范围内的机械力刺激；(3) 受体可以将机械信号转化为毛细胞内的钙信号或者电信号，调控神经递质分泌；(4) 在动物模型中敲除受体后，引起听觉/平衡障碍。团队历时5年时间，在杨照教授的探索下建立了磁力介导的GPCR力感知筛选平台，筛选出多种机械敏感的GPCR受体，其中LPHN2受体在90%的小鼠耳蜗毛细胞表达，且特异性地分布在较短两排的静纤毛顶端，与多种MET通道组分具有共定位。研究团队构建了毛细胞特异性敲除Lphn2的小鼠模型，发现小鼠表现出严重的听力损失。进一步采用全细胞膜片钳记录毛细胞的MET电流，发现在Fluid jet机械刺激下，LPHN2基因敲除小鼠的毛细胞MET电流相较于对照组减少约70%，表明了LPHN2在听觉感知中的重要作用。

为研究LPHN2在耳蜗毛细胞中的调控机制，团队依据Lphn2，Tmc1和Gnas的表达情况对毛细胞进行了精准分群和电生理研究，通过筛选并应用高选择性的LPHN2小分子抑制剂D11，揭示了毛细胞MET响应的异质性，发现LPHN2介导的MET电流依赖于TMC1但不依赖于Gs第二信使通路。团队进一步联合采用生物化学和细胞生物学等多项技术，揭示了LPHN2物理偶联TMC1并通过机械-构象变化调控TMC1开放的机制，发现LPHN2感知机械力后以顶连接依赖的方式调控钙信号及神经递质（谷氨酸）释放。

该研究将机械敏感 GPCR成员纳入听觉 MET 的核心调控机制，对“门控弹簧模型” 中的机械转导途径进行了有力补充，不仅突破了 “GPCR 无法参与听觉感知” 的传统认知，也为听觉相关疾病的研究提供了全新视角和潜在药物靶点，开发的GPCR靶向小分子有望为遗传性耳聋、噪声性听力损伤等疾病的干预提供新策略。

国家卫健委耳鼻喉科学重点实验室/山东大学高等医学研究院孙金鹏教授，山东大学基础医学院于晓教授，山东大学生命科学学院徐志刚教授，河北医科大学/河北大学王川教授和东南大学/北京理工大学柴人杰教授为本论文共同通讯作者。本研究获得了北京脑科学与类脑研究中心熊巍教授、清华大学肖百龙教授、北京大学李毓龙教授和中科院深圳先进技术研究院储军课题组等支持和帮助。北京大学基础医学院博士后周淑华，山东大学齐鲁医院助理研究员王明威，山东大学基础医学院博士生宋芷晨、张琦悦、高佳睿，山东大学高等医学研究院杨照教授、朱孔凯副教授、博士后文鑫和山东大学齐鲁第二医院博士后关颖为本文的共同第一作者。

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)01290-2

制版人： 十一

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