【Stephen L. Buchwald】芳基氯温和条件的胺基化反应！

《Copper-Catalyzed Amination of Aryl Chlorides under Mild Reaction Conditions》

J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 25949−25955

N-芳基胺类化合物在药物、材料科学等领域应用广泛。传统钯催化C-N偶联反应成本高且毒性大，铜催化Ullmann型反应成为替代方案。但现有铜催化体系对芳基氯活性较低，需高温且底物受限。本研究旨在开发新型铜催化体系，实现温和条件下芳基氯的高效胺化。

Stephen L. Buchwald团队报道了一种温和的铜催化芳基氯胺化方法。该方法成功的关键在于使用空间位阻大的N¹,N²-二芳基二胺配体，这些配体可抵抗催化剂失活，使反应能在比现有方案更低的温度下进行，并具有更广泛的底物适用范围。研究展示了一系列高化学选择性的C-N和C-O交叉偶联反应，机理研究表明铜催化剂对芳基氯的氧化加成是速率决定步骤。

催化剂设计

配体创新：采用空间位阻大的N¹,N²-二芳基苯-1,2-二胺配体（如L5）

优势：

• 增强铜中心电子密度

• 通过Cu-π相互作用稳定活性阴离子催化剂

• 抑制配体N-芳基化等失活途径

• 含叔丁基取代基的配体L5效果最佳

反应条件优化

最佳体系：CuBr(5 mol%)/L5(10 mol%)，NaOMe作碱，DMSO溶剂

温和条件：40-55°C，24小时

溶剂筛选：DMSO > DMAc ≈ 磺酸烷 > DMSO/甲苯混合溶剂

底物适用性

芳基氯范围：电子富集/贫乏芳环（含-OMe、-CN、-CO₂R等官能团）；杂芳环（吡啶、喹啉、苯并噻吩等）；空间位阻底物（邻位取代、多环芳烃）

胺类范围：环状胺（吗啉、哌啶、氮杂环庚烷等）；大位阻胺（叔丁胺、金刚烷胺）；药物分子骨架胺（帕罗西汀等）

应用实例药物

分子修饰：抗精神病药奋乃静（77%产率）；COX-2抑制剂依托考昔（91%）；抗真菌药特康唑（91%）。

化学选择性串联反应：顺序C-N/C-O偶联（如Perphenazine修饰）；一锅法溴/氯选择性胺化。

机理研究

动力学分析：对芳基氯和催化剂浓度呈一级反应。

Hammett研究：ρ=+0.68，表明氧化加成是决速步骤。

催化循环：1、配体去质子化形成阴离子铜(I)配合物；2、芳基氯氧化加成；3、胺配位/去质子化形成铜(III)酰胺；还原消除生成产物。

总之， Stephen L. Buchwald团队开发了一种实用且通用的铜催化芳基氯胺化方法，可在温和反应条件下进行（ 首次实现40-55°C下铜催化芳基氯胺化）。该进展的核心是使用基于L5的铜催化剂，有效抑制了多种催化剂失活途径。该方法成功应用于（杂）芳基氯与多种结构多样性胺的C-N偶联， 底物适用范围突破传统限制（含敏感官能团/大位阻体系），化学选择性串联反应展示合成复杂分子的潜力，多个药物分子衍生的复杂芳基氯和胺均表现出优异的反应性。这些结果将促进铜催化芳基氯转化的进一步发展。