上海
近年，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法的应用正从肿瘤领域逐步拓展至系统性红斑狼疮（SLE）等自身免疫疾病。多项早期临床研究陆续公布积极结果，受到学术界与产业界的广泛关注。近日，《自然》子刊
Nature Medicine发表了关于该领域最新进展的评论文章。本文据此并结合公开资料，对CAR-T疗法在SLE中的研究进展进行报道。
CAR-T疗法在SLE治疗中的潜力
系统性红斑狼疮是一种可危及生命的自身免疫疾病，全球发病率约为0.1%，患者以年轻女性居多。该病的典型特征是适应性免疫系统异常激活并产生大量自身抗体，导致肾脏、心脏、肺和皮肤等多个器官发生急性或慢性炎症和损伤，患者通常需长期甚至终生治疗。
B细胞在SLE发病过程中发挥核心作用，它们不仅产生致病性自身抗体，还通过抗原呈递与细胞因子分泌维持炎症反应。尽管B细胞靶向疗法（如利妥昔单抗）已在临床得到验证，但仍无法实现持久缓解，部分患者病情反复。由此，科学家提出了新的设想：若能借助在血液肿瘤领域取得显著成功的CAR-T疗法，靶向并彻底清除病理性B细胞，或许可以“重置”患者的免疫系统，实现深度缓解乃至功能性治愈。这一理念推动了近年来一系列探索性研究。
CAR-T疗法在SLE治疗中的新方向
近期发表于
Nature Medicine的两项1期研究，为CAR-T疗法在SLE中的探索提供了新的线索。
Jingjing Feng博士团队基于肿瘤学经验，采用自体T细胞转染技术构建CAR-T疗法，并引入靶向CD19与BCMA的“双重靶点”设计，同时清除B细胞与长寿命浆细胞——后者被认为是持续产生自身抗体的根源。研究纳入多例对常规治疗无效的重度SLE患者。结果显示，12周后约80%的患者（12/15）病情明显缓解，蛋白尿、皮疹及关节炎等症状显著改善；随访一年中，部分患者维持持续的B细胞清除并实现“无药物缓解（drug-free remission）”。该研究验证了联合清除B细胞与浆细胞在自身免疫疾病中的可行性，提示该策略可能诱导更深层的免疫重置并带来更持久的疗效。
与Feng等团队不同，Xiaobing Wang博士团队则聚焦于异体CAR-T疗法的可行性。传统自体CAR-T需从患者体内采集T细胞并个体化制造，周期长、成本高，且患者病情常因等待而恶化。为此，研究人员开发了一种经过基因编辑、免疫“去活化”设计的异体CAR-T，以减少免疫排斥并延长细胞在体内的存活时间。研究结果显示，该疗法在SLE患者中耐受性良好，疗效显著。所有患者（n=5）在3个月时均达到了SLE应答指数4（SLE Responder Index 4）缓解，且疗效维持至6个月；其中4名患者的SLE疾病活动评分（SLEDAI）由平均31.3降至5.35。研究所采用的“现货型（off-the-shelf）”CAR-T模式，不仅可缩短治疗周期、降低成本，还可能减少罕见恶性转化风险，为自身免疫疾病治疗的广泛可及性提供了全新思路。
与此同时，日前发表于《新英格兰医学杂志》（
NEJM）的研究进一步拓展了CAR-T在SLE治疗的边界。Qian Wang博士团队在人体中验证了体内生成CAR-T（in vivo CAR-T）的概念。研究利用脂质纳米颗粒（LNP）递送CD19 CAR mRNA，使患者体内的CD8⁺ T细胞直接转化为CAR-T细胞。研究纳入5例对多种常规治疗耐药的重度SLE患者。结果显示，给药后仅6小时外周血中即可检测到CD8⁺ CD19 CAR-T细胞，并在高剂量组观察到B细胞几乎完全清除。所有患者的疾病活动指数（SLEDAI-2000）在3个月内显著下降，且未出现严重细胞因子释放综合征（CRS）或免疫效应细胞相关神经毒性（ICANS）。
这一“体内生成”模式的创新意义在于：省去了传统体外T细胞采集、转染与扩增等复杂步骤，大幅缩短制造周期、降低成本，也避免了细胞来源差异带来的潜在风险。该疗法可诱导快速而深度的B细胞清除，为CAR-T在自身免疫疾病中的普及带来新的可能。
CAR-T疗法在SLE治疗中的挑战
尽管早期结果令人鼓舞，CAR-T疗法在SLE中仍面临诸多挑战。目前，多数研究样本量有限、随访时间较短，疗效的持久性、免疫重置深度以及长期安全性仍待进一步验证。
首先，许多治疗方案借鉴肿瘤学临床路径，包含环磷酰胺、氟达拉滨等预处理化疗，以及在患者发生CRS或ICANS时使用的糖皮质激素或IL-6拮抗剂。这些辅助免疫调节药物本身即可抑制炎症反应，在SLE中可能足以诱导疾病缓解，从而干扰CAR-T疗法真实疗效的评估。
此外，部分早期研究报告的“100%无药缓解”结果在扩展队列中未能重现。新的数据表明，多数患者在治疗后数周内出现皮疹、关节炎或肾功能异常等事件，虽然患者能迅速对糖皮质激素产生应答，但这些事件的性质介于毒性反应与疾病复发之间，难以界定。
在试验设计上，如何选择合适的对照组也是关键难题。传统的安慰剂对照被认为不符合伦理，但作者指出，可以考虑将短程化疗或标准治疗作为对照，以更准确地评估CAR-T疗法本身的疗效。
图片来源：123RF
CAR-T细胞疗法为系统性红斑狼疮的治疗开辟了全新路径。不仅追求患者的短期症状缓解，更希望通过免疫重建实现持久、无药物依赖的低疾病活动状态。未来研究需在深入理解个体化免疫图谱的基础上，进一步优化CAR-T的靶点设计、治疗时机与联合用药策略。随着研究进展，CAR-T疗法有望逐步走向更安全、高效、可负担的临床应用。期待在不久的将来，这一创新疗法能在自身免疫疾病领域获得正式批准，造福更多患者。
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