例例肺凡 共赴治愈之路——恩沙替尼治疗SD后早用洛拉替尼，晚期ALK阳性肺腺癌患者实现PR并持续控制

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一例56岁ALK阳性晚期肺腺癌患者，在恩沙替尼治疗长期疾病稳定后，早用洛拉替尼治疗，实现疗效从SD提升至PR并持续控制。

亮点抢先看

本案例患者为56岁男性，初诊为ALK阳性右肺腺癌（cT2N2M1c IVB期），伴多发骨转移。一线接受恩沙替尼治疗36个月，疗效持续稳定。在未出现影像学进展的情况下早用洛拉替尼治疗，4个月后复查显示病情持续控制，疗效评价提升至部分缓解（PR），且耐受性良好，未出现新的治疗相关不良反应。

病例回顾

■患者基本信息

• 性别/年龄：男，56岁

• 主诉：刺激性干咳3月余

• 现病史：患者自2020年9月初开始出现咳嗽、咳痰，痰量不多，以干咳为主，偶有痰中带血丝。2021年12月04日完善胸部平扫CT提示右下肺占位，考虑周围型肺CA可能。2021年12月9日PET-CT提示：右下肺周围型肺癌并多发淋巴结转移，多发骨转移可能性大。为求进一步治疗，于2021年12月13日入院治疗。

• 既往史：既往有“脂肪肝”、“右肾多发结石并左肾积水”、“前列腺增生”、“双侧精索静脉曲张”病史，余无特殊。

■辅助检查

• 胸部CT平扫（2021年12月4日）：右下肺占位，考虑周围型肺CA可能

• 全身PET/CT（2021年12月9日）：右下肺周围型肺癌并多发淋巴结转移，多发骨转移可能性大

• 病理诊断（2021年12月16日）：（右肺）符合腺癌

• 基因检测（2021年12月21日）：EML4 exon13-ALK exon20融合，突变频率16.64%

• PD-L1免疫组化：TPS 5-8%，CPS 10

图1 2021年12月4日胸部CT平扫

图2 2021年12月9日全身PET/CT

图3 2021年12月14日CT引导下肺穿刺活检

图4 2021年12月16日病理结果

■临床诊断

• 原发性支气管肺癌，右下肺，周围型，腺癌

• cT2N2M1c（多发骨）IVB期

• ALK阳性

■治疗经过与疗效评估

第一阶段：恩沙替尼治疗

• 2021年12月26日开始口服恩沙替尼（225mg po qd）靶向治疗，同时予以唑来膦酸护骨治疗及胸骨转移灶姑息放疗。

• 2022年1月18日服药22天后复查显示病灶明显缩小，疗效评价达PR。

• 后续定期复查显示病灶持续稳定控制，至2024年12月，恩沙替尼一线治疗无进展生存期（PFS）时间达36个月，疗效评价疾病稳定（SD）。

第二阶段：洛拉替尼治疗

• 2024年12月5日，在未出现影像学进展的情况下，早用洛拉替尼治疗。
  

• 2025年3月25日复查显示病情稳定，疗效评价为PR，换药后耐受性良好，未出现新的不良反应。

图5 患者诊疗过程中影像学变化

专家点评

从疾病稳定到前瞻换药：长程管理中的策略升级

本例患者在接受恩沙替尼治疗36个月后保持SD，然而，在长期疾病管理过程中，即使影像学评估持续稳定，分子层面的耐药克隆演变可能已在悄然进行。研究表明，ALK-TKI的长期使用会引发复杂的耐药机制，包括ALK二次突变（如G1202R、L1196M等）和旁路激活，这些变异在影像学可见的疾病进展前就可能已存在[1]。考虑到本例患者初诊时即伴有广泛骨转移，疾病负荷较重，且EML4-ALK exon13-20融合亚型在长期治疗中的耐药风险特征尚未完全明确，临床团队作出了在影像学进展前早用洛拉替尼的决策。这一策略体现"未进展换药"的理念，旨在通过早期干预潜在的耐药克隆，延长总体治疗有效期，体现了从"被动应对进展"到"主动预防耐药"的治疗理念转变。

洛拉替尼：从结构创新到临床卓越的全面进化

早用洛拉替尼后，患者疗效从SD提升至PR，更重要的是在长达4个月的观察期内未出现新的治疗相关不良反应，这一结果凸显了洛拉替尼在疗效与安全性方面的双重优势。从药物结构角度分析，洛拉替尼独特的大环酰胺设计使其能够以更灵活的构象与ALK激酶结构域结合，这种结构特性不仅赋予其对广谱耐药突变的高效抑制能力，还显著提升了血脑屏障穿透率[2]。在临床研究层面，一项优化治疗顺序以最大程度延长ALK阳性晚期NSCLC患者累积PFS的模型研究在2025 WCLC大会上公布（摘要号：P3.12.19）。研究结果显示，在用药顺序的优化上，一线采用洛拉替尼序贯治疗方案展现出显著优势，该方案总体PFS最长，可长达12.3年（147.0个月），相较于一线使用第二代ALK-TKI方案的累积PFS（7.4年，88.4个月）延长了约5年[3]。该结果表明在一线治疗时早用强效ALK-TKI洛拉替尼，能让患者获得更长的PFS获益。

特别值得关注的是，洛拉替尼在亚洲人群中的优势更为突出，CROWN研究中中国亚组的5年PFS率高达70%[4]。此外，洛拉替尼在中枢神经系统保护方面展现出前所未有的优势，亚洲人群基线无脑转移患者5年脑转移累积发生率为0%，而基线伴脑转移患者的颅内完全缓解率高达72%[4，5]。这些卓越数据使其获得国内外权威指南的一致推荐，成为ALK阳性mNSCLC一线治疗的优选方案[6，7]。

临床启示：长程管理时代下的个体化治疗进阶

本案例为ALK阳性晚期NSCLC的长程管理提供了深层次的启示。治疗策略的动态评估应当超越影像学层面，在精准医疗时代，我们应当结合基因亚型特征、治疗持续时间、ctDNA动态变化等多维度信息，建立更加精细化的耐药风险评估体系。对于本例这样治疗时间超过3年且伴有高风险因素的患者，在影像学进展前早用更强效的药物是具有前瞻性的探索。此外，临床实践中需要综合考虑药物可及性、经济因素、患者意愿等多重因素，在充分知情同意的基础上进行个体化决策。未来，随着液体活检技术的进步和耐药机制的进一步阐明，我们有望在更精准的时间点实现治疗方案的优化，最终让更多ALK阳性晚期NSCLC患者实现长期高质量生存。

病例专家

段和新 教授

• 副主任医师、肿瘤学博士（在读）、硕士研究生导师
  

• 湘西自治州医学会放射肿瘤学专业委员会副主任委员
  

• 湘西自治州医学会肿瘤学专业委员会常务委员兼秘书
  

• 湘西自治州肿瘤放射治疗质量控质中心委员
  

• 湘西自治州人民医院原发及转移性脑瘤MDT 专家组成员
  

• 湖南省抗癌协会肿瘤转移专业委员会委员
  

• 湖南省抗癌协会精准放疗专业委员会委员
  

• 湖南省抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员
  

• 湖南省老年医学学会肿瘤研究与转化分会委员
  

• 湖南省健康管理学会肿瘤免疫与靶向治疗管理专业委员会委员
  

• 湖南省国际医学交流促进会精准放疗与人工智能专业委员会委员
  

• 先后至上海市胸科医院肿瘤科、中国医学科学院肿瘤医院放疗科进修学习
  

• 多次获“十佳医生”、“十佳青年”、“优秀党员”、“优秀教师”等荣誉称号
  

• 主持省部级、校级课题各1项，参与省、校级课题5项，发表论文10篇，参译专著1部，获国家发明专利1项

点评专家

朱忠政教授

• 主任医师，教授，医学博士
  

• 同济大学癌症中心、上海市第十人民医院肿瘤科
  

• 上海市第十人民医院崇明分院肿瘤科执行主任
  

• 中国医药教育协会盆腔肿瘤专业委员会秘书长
  

• 中国肿瘤驱动基因分析联盟(CAGC)执委会 常委
  

• 上海市社会医疗机构协会肿瘤学分会常委
  

• 中国医药生物技术协会精准医疗分会委员常委
  

• 国家肿瘤微创治疗产业技术创新战略联盟聚焦超声专业委员会委员
  

• 中国研究型医院学会分子诊断医学专业委员会委员
  

• 上海市抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会委员
  

• 上海市医学会肿瘤第十届委员会青年委员
  

• 中国抗癌协会肿瘤超声治疗专业委员会委员
  

• 上海市科研基金与科技奖励评审专家

参考文献：

[1]Jordi Remon, Laura Esteller,et al. Mechanisms of resistance after crizotinib or second-generation ALK therapy in advanced non-small cell lung cancer.Precis Cancer Med. 2022; 5: 4

[2]Zou HY, et al. PF-06463922, an ALK/ROS1 Inhibitor, Overcomes Resistance to First and Second Generation ALK Inhibitors in Preclinical Models. Cancer Cell. 2015 Jul 13;28(1):70-81.

[3]Le H, et al. Optimizing Treatment Sequencing to Maximize Survival in ALK+ Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: A Modeling Study. 2025 WCLC. P3.12.19.

[4]Wu YL, et al. First-line lorlatinib versus crizotinib in Asian patients with advanced ALK-positive NSCLC: 5-year outcomes from the CROWN study[J]. J Thorac Oncol. 2025 Feb 28:S1556-0864(25)00097-8.

[5]Solomon BJ, et al. Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study. J Clin Oncol. 2024 Oct 10;42(29):3400-3409.

[6]2025 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南.

[7]NCCN Guidelines. Non-Small Cell Lung Cancer. Version 4.2025.

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