Cell | 临床评估人胚胎干细胞治疗帕金森疾病的安全性及有效性

撰文|李淡宁

帕金森病（PD）是一种进行性神经退行性疾病，其特征是黑质致密部多巴胺能（DA）神经元的选择性丧失，导致纹状体多巴胺耗竭并出现运动症状。尽管药物治疗和脑深部刺激（DBS）可缓解症状，但它们无法阻止DA神经元的持续丧失，并且常常伴随运动并发症。由于PD具有明确的病理标志——特定DA神经元群体的丧失，长期以来它被认为是基于细胞再生疗法的理想候选疾病。早期的PD细胞治疗尝试涉及移植含有DA前体的胎儿腹中脑组织，在开放标签研究中显示出初步的良好效果。然而，随后的随机试验结果不一致，而且胎儿组织移植受制于伦理问题、组织来源有限以及细胞异质性。

人类多能干细胞（hPSCs）的发展，包括人 胚胎干细胞（hESCs）和诱导多能干细胞（iPSCs），为大规模生成DA前体提供了可行来源。随着分化技术的进步，研究者能够大规模制备高纯度DA前体，并在前临床模型中显示移植物存活及行为功能恢复。 hPSC来源DA细胞移植的成功临床转化，需要对安全性和疗效进行严格评估。关键的安全性问题包括移植DA前体的潜在肿瘤发生风险及失控增殖。此外，为了获得最佳治疗效果，移植的DA前体必须具备稳健的存活能力，能够成熟为功能性DA神经元，并适当整合入宿主神经回路。虽然这些因素已在前临床研究中，其良好的安全性和功能恢复得到广泛评估；但缺少在临床上的安全性及有效性评估。

近日，韩国首尔高丽大学安岩医院神经外科Dong-Wook Kim团队，在Cell杂志上, 发表了题为Phase 1/2a clinical trial of hESC-derived dopamine progenitors in Parkinson’s disease的文章，报道了人类胚胎干细胞制备的高纯度多巴胺前体细胞，对帕金森病患者的单中心、开放标签、剂量递增的1/2a期临床试验（NCT05887466）中评估其安全性和探索性疗效。结果表明，双侧A9-DPC移植是安全的，并可能改善帕金森病患者的运动症状。

为了对人类胚胎干细胞来源的DA前体细胞, 在临床上治疗帕金森病的安全性及有效性进行评估，研究人员首先从临床级人类胚胎干细胞系（SNU-hES32），在符合良好生产规范（GMP）的条件下，通过标准化的小分子分化方案，将分化得到的中脑多巴胺（mDA）前体细胞在分化第19天（DD19）进行冻存，以建立工作细胞库（WCB），然后根据手术安排解冻，并在移植前进一步培养至分化第25天（DD25）；最终制备了人类胚胎干细胞来源 临床级别的DA前体细胞，A9-DPC。

接着研究人员着手安排招募志愿者及试验流程等相关事宜，共有13名患者接受了入组评估，其中1名因筛查未通过而被排除；最终12名患者入组，参与者平均年龄为60.3 ± 5.0岁，平均确诊病程为10.5 ± 2.5年。基于严格的前临床剂量反应评估，研究人员确定了临床试验中低剂量组（n = 6）和高剂量组（n = 6），并分配低剂量组（315万细胞），高剂量组（630万细胞）。剂量递增采用标准的3 + 3规则设计：最初3名患者接受低剂量A9-DPC的颅内移植。在低剂量组的初始3个月观察期内，未报告任何剂量限制性毒性（DLT）。在审查安全性数据后，韩国安全审查委员会（SRC）批准在高剂量组入组另外3名患者。经过另一个3个月观察期，仍未报告DLT，SRC进行了第二次评估，并批准在每个剂量组再入组3名患者。因此，最终完成了总共12名患者的移植，并对患者进行了前12个月的安全性及疗效评估（临床流程如下图示）。

在本次临床试验中，研究人员采用的评估手段为临床评分量表和影像学两个个主要部分进行评估，包括脑部磁共振成像（MRI）。在12个月的随访期间，共记录了32例不良事件（AE），所有AE均被评估为与研究药物A9-DPC绝对无关。其中，1例与手术相关，3例（涉及2名患者）被认为可能与免疫抑制剂相关。关于手术相关的不良事件，1名患者在术后CT影像中发现右侧尾状核存在无症状颅内出血。免疫抑制剂相关的不良事件中，1名患者在术后6个月出现短暂高钾血症，通过药物治疗迅速恢复。鉴于可能与他克莫司相关，整个他克莫司治疗期间预防性使用了排钾药物。另一名患者在术后6个月被诊断为糖尿病，并开始口服降糖药物。同一患者在术后3个月出现血小板减少，但无症状，白细胞计数、肝功能及腹部影像学检查均正常。自身免疫和感染相关检查均为阴性。因此，无需特定干预，血小板计数在密切监测下逐渐恢复。该血小板减少延长了住院时间1天，因此被报告为严重不良事件（SAE），尽管未能确定明确原因。在12名患者的12个月随访期间，仅发生1例SAE。未观察到肿瘤形成或移植物异常增生的证据，表明A9-DPC移植在12个月观察期内具有良好的安全性和耐受性。

紧随其后，研究人员对疗效进行了总结。参与者在停药状态（OFF）下的运动症状在12个月时较基线有所改善，根据运动障碍学会统一帕金森病评分 量表（MDS-UPDRS）III部分（OFF）评分平均变化为 −14.1 ± 6.2 分（改善）。低剂量组的MDS-UPDRS III（OFF）评分平均变化为 −12.7 ± 8.2 分，高剂量组为 −15.5 ± 3.6 分，高剂量组随时间改善幅度大于低剂量组。同样，对于Hoehn和Yahr（H&Y）分期（OFF），低剂量组平均变化为 −1.0 ± 0.6 分，高剂量组为 −1.7 ± 0.5 分（改善），且高剂量组在各随访时间点的改善幅度大于低剂量组。认知功能通过简易智力状态检查（MMSE）和蒙特利尔认知评估（MoCA）评分评估，12个月内无显著变化。虽然在随访期间允许对药物进行调整以应对运动并发症，但两组的左旋多巴等效每日剂量（LEDD）在12个月内保持稳定。在用药状态（ON）下，参与者的运动症状在12个月时与基线相比未显示显著改善，MDS-UPDRS III（ON）评分平均变化为 0 ± 4.6 分。低剂量组平均变化为 −2.8 ± 4.5 分，高剂量组为 2.8 ± 2.6 分。H&Y（ON）分期的平均变化为低剂量组 −0.2 ± 0.4 分，高剂量组 −0.2 ± 0.4 分。MDS-UPDRS各部分基线与12个月的详细对比。MDS-UPDRS I、II、IV部分及总分在低剂量和高剂量组均显著改善。

此外，影像学结果支持A9-DPC移植物在解剖位置上的准确性、存活性及功能整合，尤其是在后背侧壳核，此处多巴胺转运体（DAT）活性增加与临床运动改善相关。18F-FP-CIT PET信号变化的区域特异性及其与症状改善的相关性，为移植后多巴胺神经再支配提供了生物学上有意义的证据。

总之，本文虽患者数量不足，但早期临床结果不仅为未来相关细胞治疗提供了安全性参考依据，其有效性也极大地鼓舞了治愈帕金森疾病的信心与决心，这对科研人员、患者及其病患家属都是一种精神上的慰藉。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01041-4

制版人： 十一

学术合作组织

（*排名不分先后）

战略合作伙伴

（*排名不分先后）

转载须知

【原创文章】BioArt原创文章，欢迎个人转发分享，未经允许禁止转载，所刊登的所有作品的著作权均为BioArt所拥有。BioArt保留所有法定权利，违者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推荐

点击主页推荐活动

关注更多最新活动！