科技奖专题 | 2024年中华医学科技奖医学科学技术奖三等奖报道（二）

■产学研协同，创新研发脑卒中镜像康复机器人

脑卒中发病率、致残率居高不下，给个人、家庭、社会发展带来巨大负担。康复机器等新型康复干预手段可实现科学有效的康复训练，能够显著改善其康复效果，提升日常生活能力和生活质量。南京医科大学李建清教授带领项目组开展“脑卒中镜像康复机器人关键技术创新及其应用”，通过产学研协同创新，在主动运动意图识别、功能电刺激、镜像康复训练等技术上取得了突破，全面提升了我国康复机器人整体创新水平与自主研发能力，荣获2024年中华医学科技奖医学科学技术奖三等奖。

项目主要创新包括：（1）提出了融合生理和行为特征的运动意图识别与自主神经活性测量新方法。针对现有康复机器人对受试者主动意图识别精度不高、缺少自主神经活性测量等问题，项目组研制了融合惯性测量单元和肌电的肢体动作捕捉系统，拓宽了康复机器人感知通道；构建了基于特征提取的多视图肌电和虚拟手势对抗网络的肌电手势识别方法，识别率提升至90%以上。研发了可穿戴高频心电采集装备，将传统心电应用拓展至kHz频段，实现了交感与副交感神经系统活性的实时检测，为自适应控制的多模态康复训练技术奠定基础。（2）突破了柔索牵引的混合驱动、镜像康复训练柔顺控制新技术。针对康复机器人力矩密度低、柔顺控制不足等问题，项目组研制了多种不同类型的磁流变执行器，并在此基础上提出了基于磁流变执行器+电机的混合驱动技术和多张力协同参数化设计与拓扑优化方法，提升了康复机器人人-机交互的柔顺性。针对现有康复机器人患者体验感差的现状，项目组构建了基于非线性振荡器的动态运动基元算法，实现了镜像轨迹在线动态学习调整，提高了患者康复训练的舒适度与主动参与康复训练意愿。（3）探索出镜像控制的功能电刺激新途径。针对生物反馈时延长、训练模式有限等问题，项目组突破了超低时延的闭环功能电刺激技术，镜像训练延迟时间低于200ms，率先取得了医疗器械注册证并应用于临床；提出了功能电刺激和机器人助力智能组合训练新方法，填补了国内功能电刺激与康复机器人组合康复训练设备的空白。（4）研发出智能化的脑卒中镜像康复机器人。针对传统康复机器人训练模式单一、主动参与度低、缺乏灵活智能的个体化康复干预等问题，项目组研发了柔索混合驱动上肢康复机器人、桌面式上肢康复机器人、四自由度下肢康复机器人、步行减重下肢外骨骼机器人，推动了国产医疗装备关键技术的自主创新和进口替代。

项目组联合高校、医院、企业在康复机器人（设备）领域不断开拓创新，已在行为康复、精神康复等方面取得一系列成果。未来项目组将聚焦具身智能康复机器人（设备）技术，通过产学研医检金等合作，研发出更加便携、舒适、低廉、安全的康复机器人（设备），造福广大患者。

■创新膜受体激活新机制与干预策略，助力心血管疾病诊疗突破

心血管疾病是威胁人类健康的头号杀手，具有高患病率、高致残率和高死亡率的特点。心血管膜受体过度激活是心血管病的关键致病机制，尽管靶向心血管膜受体药物在临床中取得了重要疗效，但仍普遍面临“疗效不足、个体差异大、不良反应多”三大困境，其根本原因在于对同一受体如何差异性响应生理和病理信号并执行不同功能的机制认识不清。为解决这一关键科学问题，北京大学第三医院李子健教授带领项目组开展“膜受体在心血管疾病中的新机制和理论及其干预策略”研究，提出创新性的膜受体激活模式，阐明膜受体在心血管疾病发生发展中的新机制，发现一系列新的心血管病干预策略，荣获2024年中华医学科技奖医学科学技术奖三等奖。

项目组取得以下创新性成果：（1）系统提出了膜受体启动不同病理生理效应的五种新激活模式（偏向激活、转位激活、细胞内激活、聚化激活和双相激活），这如同破译了膜受体的“作战密码”，为理解其在心血管疾病中的复杂行为提供了理论框架，尤其为开发高选择性、低不良反应的精准药物指明了方向。进一步提出膜受体“内吞激活”新概念，打破经典理论认为膜受体内吞是受体减敏的认识，揭示了受体内吞到细胞内依然能持续发出致病或保护信号的新理论，为干预策略开辟了全新的时空维度。（2）基于新理论，团队精准解析了膜受体信号转导在心衰、纤维化、心脏肥厚等关键病理过程的新机制：①发现了膜受体β-肾上腺素受体（β-AR）新的效应蛋白HIP-55通过介导的膜受体内吞激活产生心脏保护作用；②膜受体通过效应蛋白β-arrestin偏向激活Hippo/YAP通路促进心脏纤维化；③膜受体β-AR通过转位激活表皮生长因子受体（EGFR）促进心脏肥厚。（3）基于上述理论机制突破，项目组提出一系列从分子到材料的多元化转化方案：①新型膜受体偏向激动剂去甲乌药碱的心脏血管双重保护作用；②靶向膜受体内吞激活关键效应分子HIP-55的心脏保护功能；③细胞因子GDF15抑制β-AR转位激活EGFR改善心脏重塑。

该研究不仅深化了对心血管疾病病理机制的理解，更为突破现有药物疗效瓶颈提供了从理论、靶点到策略的完整解决方案，对推动心血管疾病迈向精准诊疗时代具有重要的指导意义。

■聚焦表观遗传调控因子机制研究，为重大疾病精准诊疗提供新策略

重大疾病的发生发展、治疗效果和预后等不仅与分子遗传学有关，还与表观遗传调控密不可分，涉及多种类的调控因子，如甲基化调控子、长链非编码RNA（lncRNA）和RNA结合蛋白（RBP）等。此外，这些表观调控因子还会通过调控靶基因进而导致疾病相关的分子遗传改变，在疾病发生发展中具有重要作用。哈尔滨医科大学徐娟教授带领团队开展了“重大疾病表观遗传调控因子识别与功能分析研究”项目，通过整合高通量多组学数据，从生物信息学学科的角度创新地开发重大疾病表观遗传调控因子智能优选计算方法，进而与生物分子实验深度融合证实其参与的功能通路，并搭建重大疾病表观遗传调控因子识别和功能分析于一体的大数据在线分析平台。该项目荣获2024年中华医学科技奖医学科学技术奖三等奖。

项目组实现了以下4个方面的关键技术创新：（1）开发了ImmLnc、MERIT及ceRNA互作识别等系列生物信息学方法，涉及lncRNA相关的癌症免疫调控、竞争互作、与RBP的互作，以及RBP参与的转录后调控网络扰动和RNA甲基化修饰调控5种不同的调控方式，来计算优选恶性肿瘤关键表观调控因子，为临床肿瘤早期诊断标记的研发提供理论基础。（2）系统刻画了重大疾病中表观调控因子的异常表达模式，以及通过整合基因组、转录调控和功能互作等多组学数据计算解析其特异性表达的上游调控机制，从拷贝数变化和转录调控异常角度解读表达失调机制。（3）生物信息学计算分析与分子生物实验验证深度交叉融合，发现lncRNAMIR22HG为潜在的抑癌基因、RBPEIF2S2为致癌基因，并在中国癌症患者中得到了验证，它们不仅参与肿瘤细胞生长、侵袭与转移，还参与癌症免疫调控，具有与程序性死亡受体配体1（PD-L1）组合治疗的潜力。（4）开发了3个多组学数据融合的重大疾病表观遗传因子的优化和功能分析一体化平台，LncSpA、ImmLnc和MERIT，便于研究者解读lncRNA的空间表达模式、分析参与肿瘤免疫调控的lncRNA、识别遗传变异扰动的关键RBP等，加深对重大疾病致病分子机制的理解，为临床诊疗研究提供了新视角及思路。

■创建个体化预防治疗“中国方案”，助力血友病患儿实现“健康生活”

血友病是遗传性凝血因子Ⅷ或Ⅸ缺陷引起凝血功能障碍导致的出血性疾病，主要表现为致残性的反复发作关节和（或）肌肉出血及致死性颅内出血。预防治疗通过定期输注凝血因子，可有效控制出血。国际通用的“标准”预防治疗方案凝血因子消耗巨大，如何在现有条件下开展好预防治疗则是亟待解决的“难点”。为了让中国患儿治得起、治得好，首都医科大学附属北京儿童医院吴润晖教授带领团队开展了“儿童血友病个体化预防治疗‘中国方案’的建立及临床应用”项目，用近20年的时间不断探索和创新，建立了符合中国国情的儿童血友病预防治疗“中国方案”，荣获2024年中华医学科技奖医学科学技术奖三等奖。

项目组实现了以下4个方面的关键技术创新：（1）探索“小剂量治疗方案”，解决中国儿童血友病治疗可及性的难题。2005年起，用比国际方案节约3/4费用的小剂量方案，让中国血友病患儿治得起，并达到较前减少80%出血的效果。成果获得国内外指南的认可、推荐在发展中国家使用。（2）提出“个性化治疗理念”，突破小剂量无法阻断关节病变进展的困境。基于临床症状个体化调整治疗，不增加总治疗费用，进一步减少关节出血次数，首次实现了中国血友病治疗理念与国际并轨。（3）完善和研发“本土化评估工具”，助力血友病个体化方案制定。①完成儿童血友病预防治疗评价系列量表制定；②创新性提出“综合评价体系”并建立评分系统；③首创中国儿童血友病群体药代动力学模型并自主研发个体化给药软件。（4）开展系列关键性临床研究，成功创建儿童血友病治疗“中国方案”。①2015—2017年的CHIPS研究：通过双中心、前瞻性升阶梯个体化预防治疗，证实个体化治疗效果，奠定“中国方案”的基础；②2018—2021年的首都临床特色应用研究重点项目：在CHIPS研究基础上，通过单中心、前瞻性研究，完成“中国方案”的建立及验证，研究结果较德国同期同类研究达到了“增效减负”效果；③2021年开始的LEAPS研究：通过多中心、前瞻性、推广性研究，证实临床效果、推广“中国方案”。

■优化移植关键技术，显著提升我国儿童骨髓衰竭诊疗水平

骨髓衰竭（BMF）是一类罕见的非恶性血液病，主要包括先天性BMF和后天获得性再生障碍性贫血。两者从临床表型常难以区分，需要借助基因检测获得明确诊断。异基因造血干细胞移植是BMF的主要治疗方法，但移植时机、供者选择和预处理方案等尚无定论，尤其对替代供者和先天性BMF移植方面更缺乏循证依据。上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心陈静教授带领项目组开展“儿童骨髓衰竭精准诊疗和造血干细胞移植技术优化及推广”研究，经过20年的探索，优化了造血干细胞移植关键技术，创建了基于国情的儿童BMF精准诊断平台，探究了BMF病理机制并促进临床转化。该项目荣获2024年中华医学科技奖医学科学技术奖三等奖。

项目组取得以下创新性成果：（1）优化造血干细胞移植关键技术，显著提高了儿童BMF移植疗效。通过基于疾病和移植供者特性的分层预处理方案、患者抗供者人类白细胞抗原（HLA）抗体的干预、植入率的监测和早期干预、EB病毒的预防和抢先治疗以及活动性感染下的挽救移植等措施，显著提高了植入率，减少了移植并发症，拓宽了供者来源，使得儿童先天性BMF的移植生存率达95%，获得性再生障碍性贫血替代供者移植生存率达88.1%，与同胞相合供者相媲美，疗效领先于国际。2014年据此率先全球发布了非亲缘供者移植作为儿童重型获得性再生障碍性贫血一线治疗的专家共识。（2）创建基于国情的BMF精准诊断平台，极大提高了早期精准诊疗水平。综合考虑诊断精准度和性价比，率先建立了适合我国国情的基于高通量测序技术的先天性BMF分子精准诊断体系；创建了不依赖于染色体断裂试验的范科尼贫血基因诊断和功能研究一体化平台；首次在大规模样本中明确了中国范科尼贫血的致病基因谱和变异谱，提出了FANCA基因大缺失在中国范科尼贫血诊断中的重要意义。（3）探究BMF病理机制，促进了临床转化。创新性发现全反式维甲酸通过NFAT1通路调节Th细胞亚群分化从而纠正再生障碍性贫血小鼠的BMF，目前正在开展临床转化研究；首次揭示HLA抗体通过破坏骨髓免疫豁免微环境影响BMF的移植疗效；率先阐明了DNMT3A基因启动子区异常甲基化修饰与儿童BMF密切相关。

（整理：《中华医学信息导报》编辑部）