Nat Cell Biol丨一条全新的程序性细胞死亡通路——MAPL介导mtDNA通过溶酶体途径触发焦亡

撰文丨易

细胞死亡是多细胞生物体中的基本事件，对从发育到应对感染和应激都至关重要。长期以来，科学界已经明确线粒体在细胞死亡通路中扮演着核心调控角色，尤其是众所周知的细胞 凋亡。然而，连接外部刺激与线粒体内部死亡机器激活的具体信号事件仍有许多未知。此前的研究表明，一种锚定在线粒体外膜的线粒体锚定蛋白连接酶（mitochondria-anchored protein ligase）——MAPL是细胞存活的关键决定因子，其过表达会驱动细胞死亡，而缺失则能对抗凋亡刺激，并在体内模型中显示出对肝癌、麻醉诱导的神经细胞死亡和脓毒症心肌病的保护作用。除了凋亡，MAPL还被认为与线粒体自噬、细胞生长、应激感知和先天免疫信号传导等多种生理功能相关。尽管证据充分表明MAPL是连接多种细胞信号与线粒体反应的关键分子，但MAPL究竟通过何种精确机制来控制细胞命运，特别是它是否能触发非凋亡形式的细胞死亡，仍然是一个悬而未决的核心问题。

近日，加拿大麦吉尔大学神经学研究所Heidi M. McBride在Nature cell biology期刊上发表题为MAPL regulates gasdermin-mediated release of mtDNA from lysosomes to drive pyroptotic cell death的研究论文，揭示线粒体蛋白MAPL通过驱动线粒体DNA包裹进入囊泡并运输至溶酶体，随后通过gasdermin蛋白在溶酶体膜上形成孔道释放mtDNA至胞质，激活cGAS信号通路，从而诱发细胞焦亡，并揭示了帕金森病相关蛋白VPS35和LRRK2在此过程中的关键调控作用。

本研究结果揭示了一条前所未有的、高度复杂的细胞焦亡信号通路，其核心在于MAPL介导的线粒体DNA通过溶酶体释放的级联反应。 作者 首先通过严谨的验证确认，MAPL过表达所诱导的细胞死亡并非传统的凋亡，因为它不依赖于BAX/BAK蛋白，而是典型焦亡特征 —— 细胞膜被gasdermin蛋白孔道破坏，发生SYTOX Green染料摄入。全基因组CRISPR筛选的结果，不仅印证了NLRP3炎症小体和caspase-1等焦亡核心元件的重要性，更关键地指出了胞质DNA感应器cGAS-STING通路的核心地位。这提示MAPL触发的死亡信号与胞内DNA释放密切相关。随后的实验确认了mtDNA是激活cGAS所必需，因为完全缺失mtDNA的Rho0细胞能够完全抵抗MAPL诱导的死亡。

此外，研究进一步阐述了 mtDNA如何从线粒体基质中到胞质 这一过程。 研究并未发现mtDNA通过线粒体膜上的BAX、gasdermin或VDAC孔道直接逸出，而是观察 到 MAPL激活驱动了线粒体外膜形成管状突起，这些突起在MIRO蛋白作用下沿微管运输，最终以线粒体来源囊泡的形式携带mtDNA（以及线粒体复合物I等货物）脱离线粒体。活细胞成像技术捕捉到了这些线粒体来源囊泡（MDVs） 如同 “ 快递 ” 般被运送至溶酶体的动态过程，甚至观察到了溶酶体主动靠近线粒体以直接接收mtDNA的 “ 对接 ” 事件。

在mtDNA转运到溶酶体后，又是如何释放到胞质中的呢？ 研究发现了另一个关键转折点：溶酶体的膜本身发生了破裂。通过半乳糖凝集素-3标记， 作者 证实MAPL的表达导致了大量溶酶体膜损伤，并且这些受损的溶酶体中有相当一部分内部含有mtDNA。更令人惊叹的是， 作者 直接拍摄到了DNA像烟雾一样从受损的溶酶体中逸出的动态画面。 作者进一步 通过生化方法从分离纯化的溶酶体膜上检测到了GSDME的成孔N端片段，提供了gasdermin在溶酶体膜上成孔的直接分子证据。 从而 完整地形成了 “MAPL激活→MDV形成→ mtDNA运送至溶酶体→ GSDME在溶酶体膜上成孔→溶酶体破裂→mtDNA释放至胞质→激活cGAS-STING → 加剧炎症信号与细胞焦亡” 的核心通路。

最后 ， 本 研究结果极大地丰富了该通路的病理生理相关性，特别是与帕金森病的联系。CRISPR筛选发现多个帕金森病相关基因（如VPS35，LRRK2）是此通路的关键调控因子。功能实验表明，VPS35作用于上游，参与MDV的形成与运输；而LRRK2则作用于下游，其缺失虽不影响mtDNA向溶酶体的递送，但会导致溶酶体异常膨大，并显著减少膜破裂，表明它可能在溶酶体膜应激反应中扮演角色。 关键的是 ，所有发现在原代巨噬细胞这一生理相关模型中得到完美印证。内源性MAPL对于细菌成分（LPS+IFNγ）诱导的焦亡至关重要，而VPS35和LRRK2的缺失能有效保护巨噬细胞免于死亡。这最终将线粒体应激、先天免疫反应和神经退行性疾病的遗传风险因素巧妙地整合在了同一信号轴上，为理解相关疾病的发病机制提供了全新的视角。

总而言之，本研究揭示了一条全新的程序性细胞死亡通路：线粒体蛋白MAPL被激活后，会促使线粒体DNA被包装进囊泡并运送到溶酶体中；随后，Gasdermin蛋白在溶酶体膜上打孔，导致mtDNA泄漏到细胞质中，从而激活cGAS-STING天然免疫通路，最终引发剧烈的炎症性细胞死亡——焦亡。本研究还意外发现，多个帕金森病相关基因（如VPS35, LRRK2）是此通路的关键调控因子，从而在分子层面将线粒体应激、先天免疫与神经退行性疾病紧密联系起来。

https://doi.org/10.1038/s41556-025-01774-y

制版人： 十一

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