【Nat. Synth.】光催化“骨架编辑”再获进展：实现碳碳键的氧原子插入

图片来自Nat. Synth.

前言：

对有机分子进行单原子修饰是药物化学领域一项关键赋能技术。目前虽已有若干将单原子插入不饱和芳香环体系碳碳双键的报道，但将杂原子插入化学惰性碳碳单键的研究仍相对罕见。Tehshik P. Yoon教授报道一种将氧原子形式迁移至碳碳单键的光化学策略。该方案基于铜盐的双重功能：诱导醇邻位碳碳键发生光解均裂，并介导生成的有机自由基中间体进行氧化耦合反应。将此方法应用于环状醇底物可实现氧原子插入饱和碳环体系，而将其拓展至直链醇底物则能将羟甲基官能团进行原子置换生成甲醚结构。

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近期，光化学研究为碳碳键选择性断裂提供了新途径，其利用烷氧自由基的高反应活性。Knowles开创性地通过光催化质子耦合电子转移（PCET）将天然醇官能团转化为烷氧自由基；Zuo则通过配体-金属电荷转移（LMCT）光化学技术解离原位生成金属醇化物的金属-氧键。由此产生的氧中心自由基中间体具有高反应活性，可在常温下强力驱动相邻碳碳键发生β断裂。

LMCT光化学技术为饱和碳碳键的氧化官能化提供了理想途径，理由有三：

首先，多种金属醇化物已被证实可在温和便捷条件下发生LMCT光活化及后续β断裂，且键断裂选择性明确可控；

其次，由于LMCT生成烷氧自由基是单分子过程，避免了醇类外球单电子氧化所需的高氧化电位，因而对药物化学中常见的氧化敏感基团具有良好耐受性；

最后，LMCT光活化中使用的Cu(II)和Fe(III)盐能促进与各类亲核试剂的氧化偶联反应，高效构建碳-杂原子键并保持优异的官能团兼容性。

基于这些特性，设计了图1c所示的反应方案：饱和环烷醇与适宜的第一行过渡金属发生原位反应，生成光敏金属醇化物；LMCT光活化产生烷氧自由基，随即发生快速β断裂；推测金属介导的氧化自由基偶联可能生成氧碳鎓离子，该中间体可被外加亲核试剂捕获。整体上，该反应实现了醇类向饱和碳环的选择性氧化迁移的一步转化。最近有研究报道了通过电化学产生烷氧自由基的类似β断裂/氧化环化序列。但由于直接醇氧化需要高氧化电位，该反应需施加+2.1V（相对于饱和甘汞电极）的高电势，导致其官能团兼容性相对有限。

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总结：

发了一种通过选择性官能化饱和碳碳键实现骨架编辑的新方法。该策略基于配体到金属电荷转移（LMCT）的醇活化机制，能够将药物先导化合物中常见的天然官能团作为氧原子形式迁移的触发基团。此类反应无需使用强氧化性光氧化还原催化剂，也无需施加高氧化性电位，同时对氧化敏感官能团展现出优异的耐受性。这一新方法能够从结构复杂的醇底物快速制备环状与链状醚类化合物，为日益丰富的骨架编辑技术库增添了重要新功能。此外，本研究证实LMCT活化技术能有效解决C(sp3)–C(sp3)键官能化过程中的选择性与反应性难题，为设计新型原子插入反应提供了替代路径。

参考文献：

Oxygen migration into carbon–carbon single bonds by photochemical oxidation.

Nat. Synth (2025).

https://doi.org/10.1038/s44160-025-00937-x