上海
近日，四川大学华西医院杨家印/石毓君/吕涛团队一项发表于《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy，IF=52.7）的研究，首次揭示琥珀酰化修饰通过调控RNA剪接通路促进肝癌放射抵抗的分子机制。该研究发现了剪接因子SRSF11在KAT2A催化下发生功能性琥珀酰化，进而通过调控RAD52 pre-mRNA剪接增强同源重组修复，最终导致肝癌放射治疗耐受。这一成果为克服晚期肝细胞癌（HCC）的治疗阻力提供了新靶点。
研究背景：肝癌治疗困境与琥珀酰化修饰的潜力
肝细胞癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其五年生存率低于20%，放射治疗是晚期HCC的重要治疗手段，但固有放射抵抗性严重制约其疗效。近年来，琥珀酰化作为一种新兴的翻译后修饰，在肿瘤代谢重编程和DNA损伤应答中的作用逐渐受到关注，但其在HCC中的具体机制尚未明确。
核心发现：KAT2A-SRSF11-RAD52轴驱动放射抵抗
KAT2A驱动SRSF11第419位赖氨酸（K419）的致癌性琥珀酰化修饰
SRSF11是HCC中关键琥珀酰化靶点
研究团队通过质谱分析鉴定出SRSF11为HCC细胞中保守的琥珀酰化蛋白，其第419位赖氨酸（K419）是主要修饰位点。临床样本验证显示，SRSF11在肝癌组织中呈现高琥珀酰化水平，且与患者不良预后显著相关。
抑制SRSF11可增加DNA损伤并提升放疗敏感性
KAT2A催化SRSF11琥珀酰化，增强剪接体招募
机制研究表明，琥珀酰转移酶KAT2A直接与SRSF11结合，催化其K419位点琥珀酰化。该修饰不改变SRSF11蛋白稳定性，但通过强化其与剪接体关键蛋白的互作，促进剪接体组装。
KAT2A介导的K419琥珀酰化调控SRSF11依赖性同源重组（HR）活性
RAD52外显子10剪接调控同源重组
功能实验证实，SRSF11通过促进RAD52 pre-mRNA外显子10的保留，维持RAD51结合结构域完整性，从而驱动RAD52-RAD51二聚体形成及同源重组修复。截断实验表明，外显子10缺失会破坏RAD52与RAD51的互作，导致DNA损伤修复缺陷。
SRSF11通过调控剪接促进RAD52外显子10的保留
实验验证：靶向KAT2A-SRSF11轴或可逆转放射抵抗
在动物模型中，敲低SRSF11或KAT2A可显著增强肝癌细胞对辐射的敏感性，抑制肿瘤生长。临床队列分析进一步显示，SRSF11高表达与HR通路活性升高、放射抵抗及患者生存期缩短密切相关。该研究提出靶向KAT2A-SRSF11轴可能成为克服HCC放射抵抗的新策略。
研究意义与未来展望
本研究通过多组学技术（蛋白质组学、转录组学、剪接体分析）系统解析了HCC的代谢-剪接-修复网络，凸显了转录后修饰在肿瘤靶向治疗中的潜力。首次将琥珀酰化修饰、RNA剪接与DNA损伤修复三大生物学过程联动，揭示了肝癌放射抵抗的跨维度调控机制，为联合靶向治疗提供了理论依据。
https://www.nature.com/articles/s41392-025-02458-7
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