用一盏紫外灯，发了一篇Nature，苯环“改造”这么简单了？

一盏紫外灯！实现苯环自己“改造”，生成无数新分子！

在有机化学的世界中，芳香环无处不在——从药物到农药，从染料到功能材料，几乎所有精细化学品的核心都离不开它。然而，想要在这“坚固”的芳环上灵活地安装取代基，却远比想象困难。长期以来，化学家梦寐以求一种“万能平台”，能在温和条件下实现芳环的高效改造，而这一步的关键——就是被誉为“芳环魔法中间体”的 aryne（芳炔）。芳炔能与亲核体、环加成体乃至惰性σ键发生反应，为复杂芳烃的合成提供了无限可能。但现实却是：芳炔生成条件苛刻、前体合成复杂、对官能团极不友好，使得它始终停留在小圈子的“特种技术”中。

在此，明尼苏达大学化学系 Courtney C. Roberts教授和 Jan-Niklas Boyn 教授报告了一种突破性策略：仅从廉价易得的羧酸出发，通过一次衍生化，即可获得可在蓝光或加热条件下被激活的芳炔前体。这种方法不仅极其温和、安全，还能一锅法快速制备出数十种前所未见的芳炔及含氮芳炔衍生物，甚至包括药物分子骨架中的吡啶炔，为药物发现和有机合成开辟了全新路径。相关成果以“Myriad Aryne Derivatives from Carboxylic Acids”为题发表在《Nature》上，Chris M. Seong, Sallu S. Kargbo, Chia-Ling Yu为共同第一作者。

从苯甲酸到芳炔：化学家们的长期困境

芳环功能化是有机化学的基石，但传统方法大多依赖交叉偶联反应或亲电取代，难以在单一步骤内构建多取代结构（图1a）。相比之下，芳炔作为一种“应变三键”中间体，能在一个环上同时引入两个官能团（图1a）。然而，目前可用的芳炔前体往往存在两大痛点：一是生成条件过于苛刻——需要强碱、金属试剂或高温，容易破坏敏感基团（图1b）；二是合成路线繁琐——如经典的Kobayashi前体需多步反应才能安装特定取代基（图1c）。这两点让芳炔化学长期被“困”在实验室，而非应用场景。

Roberts团队意识到，如果能从最简单的原料——苯甲酸类化合物出发，通过结构微调实现可控生成，那么芳炔或许可以真正“飞入寻常合成家”。他们提出的解决方案是：进化o-碘代苯甲酸碘(III)盐结构（o-iodoniobenzoate），在分子上引入异丙氧基和邻位取代基以提升溶解度、稳定性和光敏性（图1d）。最终得到的化合物1-F，可在蓝光照射（456 nm）或100°C加热下温和释放芳炔，而无需任何外加试剂。更关键的是，这个结构还能在末端通过SNAr反应方便地引入胺基，实现功能化（图1e–f）。

图1：芳炔的潜力与挑战。展示了传统芳炔前体的生成机制及本研究提出的可光/热激活新体系设计。

分子设计：小小取代基，大大场效应

在实验验证中，团队发现这种“邻位取代”的设计发挥了意想不到的作用（图2a）。例如，带氟取代基的1-F在100°C即可高效生成芳炔环加成产物，而缺乏该取代基的1-H则几乎不反应（图2b）。这被称为“场效应（Field Effect）”：电子吸拉基团降低了脱羧反应能垒，使芳炔更容易在温和条件下生成。计算模拟进一步证实，这一反应在热激活路径下仅需约30 kcal/mol的活化能（图2d）。更有趣的是，当氟取代基换到间位或对位时，芳炔几乎无法生成（图2c），说明这种电子效应极度依赖空间位置。小小的原子调整，改变了整个反应命运。

图2：场效应与热生成机制。邻位取代基显著降低脱羧能垒，计算与实验均验证芳炔生成机理。

一步衍生：几十种芳炔前体一锅搞定

有了这一核心骨架，团队很快开发出一种无需柱层析、可克级制备的简便路线，仅需三步即可从2-氟-6-碘苯甲酸获得关键中间体1-F（图3a）。接着，他们利用氟原子的活泼性，在温和的SNAr条件下与多种胺类反应，制备出超过20种不同取代的芳炔前体（2a–2x）。这些衍生物能在加热或蓝光下生成芳炔，并被呋喃、药物分子或氨基捕获，形成复杂的芳环结构（图3a）。更令人振奋的是，这一反应体系兼容多种官能团——包括易受碱或氟影响的敏感结构（3k, 3n–q），甚至可直接应用于抗抑郁药如氟西汀和多巴胺再摄取抑制剂的骨架改造（图3u–v）。对于某些难反应的伯胺（如2x），研究者发现只需暂时引入一个三氟乙酰保护基，就能显著增强场效应，从而实现反应。这种 “可保护-可去除”的动态调控策略让体系更加通用。值得一提的是，这些反应在空气和普通溶剂中即可完成，无需惰性气氛，也不产生危险副产物，为有机合成的可持续性提供了新思路。

图3：一锅合成与光/热活化反应。通过SNAr反应快速构建多种芳炔前体，并实现药物骨架改造。

探索未知芳环：从药物分子到稀有取代模式

当团队将这些前体应用于实际分子构建时，他们发现可以轻松获得在FDA药物中极为罕见的芳环取代模式。统计显示，所有获批药物中，仅4%的苯环具有1,3-取代结构，而1,3,5三取代更是仅1%（图3b–c）。通过连续SNAr、光激发和钯催化C–N偶联，研究者实现了前所未有的“三重胺化”反应，成功构建出具有1,3,5-取代结构的三氨基苯。更令人惊喜的是，这一体系还能扩展至杂环芳炔。他们以吡啶羧酸为原料，通过类似策略获得了世界首例可控生成的“吡啶炔”前体（20c, 20q, 20v），并在蓝光或加热条件下成功捕获到环加成产物（图4b）。这意味着，今后研究者不仅能快速改造苯环，还能精准设计含氮药物分子核心，为结构-活性关系研究提供前所未有的便利。

图4：从苯到吡啶炔。展示杂环芳炔的合成与捕获，拓展芳炔化学新边界。

光控反应：蓝光一点，芳环“重生”

那么，为什么蓝光能激活这种芳炔？团队通过光谱与计算模拟揭示了其机理：芳炔前体中的氨基和羧基形成“推-拉式”电子结构（图5a），在光照下可跃迁到带有自由基特征的激发态，继而脱羧放出CO₂并生成芳炔。实验中，他们测得前体在不同浓度下的吸收谱随浓度红移（图5b），说明体系中形成了光吸收增强的缔合结构。反应速率测试表明，390 nm紫光最快但容易副反应，而蓝光456 nm在活性与选择性间达到了完美平衡（图5c）。计算结果进一步揭示：碘原子的“重原子效应”促进了从单重态到三重态的跃迁，使得整个反应几乎无能垒即可发生（图5d）。这意味着，只需一盏蓝光灯，化学家就能在温和、无催化条件下，让芳环完成“自我改造”——从苯甲酸到复杂药物骨架，只隔着一次照射的距离。

图5：蓝光诱导机理。揭示芳炔在光照下的电子跃迁、自由基形成与脱羧路径

结语：让芳炔“走出象牙塔”的化学革命

过去70年，芳炔一直是少数学者手中的“秘密武器”，而如今，Roberts团队用一个看似简单的思路——“从羧酸出发”，让这种神秘中间体焕发新生。这项工作不仅提供了一种可规模化、可光控、可衍生的芳炔制备平台，更重新定义了芳环化学的边界。研究团队也已为该成果申请专利，并期待将其拓展至药物研发、功能分子和材料化学等更广阔的领域。