恢复80%头发生长！创新疗法如何为这类脱发患者带来新生？

编者按：斑秃是全球发病率第二高的脱发类型，全球约有3000多万患者。该病以局部或全身性脱发为典型临床特征，往往给患者，尤其是青少年群体带来极大困扰。近年来，JAK抑制剂的出现为斑秃治疗带来了革命性的变化。当前多款JAK抑制剂已经获监管机构批准治疗斑秃；同时随着对病理机制的深入研究，更多创新药物管线也陆续进入临床开发阶段。作为创新的赋能者，药明康德长期以来也一直在支持包括斑秃在内的各类自身免疫性疾病疗法的开发，用“一体化、端到端”的CRDMO服务持续赋能，助力全球合作伙伴加速更多好药新药问世。

意外发现斑秃治疗线索

两千多年前的古希腊医学典籍中，一个奇特的词汇——“Alopekia”被普遍认为是对“斑秃”这一疾病的最早记录。它源自“狐狸”（alopex）一词——古人注意到狐狸在换毛或生病时，皮毛会一片片脱落。而有些人也会出现类似的情况：在头顶部分区域，原本浓密的头发突然消失，只留下边界清晰的秃斑。

19世纪，随着皮肤病学成为一门独立学科，这种脱发症状也拥有了它专属的名字——“Alopecia areata”（斑秃）。但此时无人能确切知道疾病背后的核心原因。直到20世纪末，随着毛囊生物学与免疫学研究的深入，斑秃与自身免疫的内在联系才逐渐浮出水面。

研究发现，在毛发的生长期，毛囊会进入一种“免疫豁免”状态，不被自身的免疫系统攻击，并由此在免疫反应活跃的皮肤环境中安然无恙地培育新发丝。而在斑秃患者的身体里，这道“免疫屏障”失效了。大量CD8阳性T细胞异常聚集在毛囊周围，释放干扰素-γ等炎性因子，引发猛烈的免疫攻击。毛囊的生长周期被迫中止，最终导致典型的脱发斑。

与此同时，另一些科学家在研究细胞因子信号通路时，注意到一类新的酪氨酸激酶家族，将其命名为JAK（Janus kinase）。这一命名是由于，JAK分子上含有两个几乎相同的对称激酶结构域，形似古罗马的双面神雅努斯（Janus）。JAK家族包含了4位成员：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。研究发现，JAK激酶被激活后，会磷酸化下游的STAT蛋白，使其二聚化并进入细胞核，调控特定基因的转录。

JAK-STAT通路的揭示打开了诸多自身免疫性疾病治疗的大门。2012年，靶向JAK1/3通路的Xeljanz（tofacitinib，托法替布）获美国FDA批准治疗类风湿关节炎，也成为首个应用于自身免疫性疾病的口服小分子JAK抑制剂。

在此阶段，斑秃治疗的另一个重要线索逐渐浮现。研究人员发现，一些因类风湿关节炎等其他疾病服用JAK抑制剂的患者，出现了神奇的毛发再生现象。

两条线索的汇合，使得治疗斑秃的思路逐渐清晰。JAK抑制剂治疗斑秃的故事，只差一位主角出现。

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向攻克斑秃发起挑战

2014年，在耶鲁大学医学院担任皮肤病理学助理教授的Brett King博士遇到一位年轻的患者。这位患者因银屑病而就医，但他同时有着典型的斑秃症状——头上有多处脱发造成的光秃区域，眉毛、睫毛、面部的毛发也有着不同程度的脱落。

在King博士看来，这位患者的两种症状均属自身免疫性疾病，或许有着相同的根源。当时，Xeljanz已经获批治疗类风湿关节炎——同样属于自身免疫性疾病。再加上King博士阅读的文献中提到了JAK抑制剂缓解斑秃小鼠症状，一个大胆的想法产生了：眼前的这位患者没准能从Xeljanz这款药物中受益。

这位年轻的患者接受了King博士的建议。持续使用Xeljanz一段时间后，奇迹出现了：他的斑秃区域开始重新长出头发，身上的毛发生长也开始恢复。而用药8个月时，他的头发已与正常人无异！他身上的银屑病症状也同时有一定的改善。

这一治疗激励了更多受斑秃折磨的患者。King博士回忆道： “许多斑秃患者听说后都想要参与其中，但也有一些研究者觉得我疯了，竟然在患者身上使用适应症不匹配的药物。”

随着研究结果的传播，King博士的邮箱收到大量邮件，许多患者介绍自己的经历，并咨询能否获得帮助。这些患者的经历坚定了King博士的选择，他与合作者开始开展更多临床试验，进一步检验Xeljanz和另一款获批的JAK抑制剂Jakafi（ruxolitinib，芦可替尼）治疗斑秃的效果。

在此阶段，一个新的契机出现了。

2018年，礼来（Eli Lilly and Company）与Incyte公司合作研发的新型JAK1/2抑制剂Olumiant（baricitinib，巴瑞替尼）获FDA批准上市，用于治疗类风湿关节炎患者。礼来的研究人员注意到了King博士的研究成果，并对Olumiant治疗斑秃的潜力产生了强烈的兴趣。他们找到King博士，双方一拍即合，King博士作为项目的研发顾问，在礼来的资助下通过大型临床试验探索Olumiant治疗斑秃的疗效。

研究结果令人欣喜。2022年3月公布的3期临床试验数据显示，36周治疗后，大约1/3接受剂量为4 mg Olumiant治疗的患者，头皮毛发覆盖面积超过80%。同时，约1/3的患者达到眉毛或睫毛完全再生或者没有明显缺失的研究指标。3个月后，FDA宣布批准治疗严重斑秃成人患者，成为FDA批准的首款治疗斑秃的系统性疗法。

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为青少年斑秃患者开发新药

无独有偶，辉瑞（Pfizer）的研究人员也与King博士取得了联系。他们正在研发一款双靶点JAK3/TEC候选分子，最初瞄准类风湿和炎症性肠病。研究人员敏锐地意识到，这款药物或许也能在斑秃治疗中大展拳脚。

King博士爽快地答应了与辉瑞合作，共同挖掘这款在研分子的更多潜能，这在之后带来了一款新的斑秃治疗药物——Litfulo（ritlecitinib，利特昔替尼）。在该药的研发过程中，研究团队注意到，斑秃对青少年群体带来的伤害尤为严重。这部分群体心智尚未完全成熟，更有可能因疾病遭受同龄人歧视，落下长期心理创伤。因此，他们希望为这些青少年群体带来治疗选择。

在关键性2b/3期研究中，研究人员招募了718例头皮毛发脱落至少50%的患者，包括100多名12-17岁之间的青少年患者。结果显示：23%接受Litfulo治疗的患者在6个月后头皮毛发覆盖达80%或以上，而此数值在安慰剂组仅为1.6%。更为关键的是，青少年和成人使用Litfulo的疗效和安全性一致。

基于这一数据，FDA在2023年6月批准上市，作为一天一次口服疗法，治疗12岁以上严重斑秃患者。这也是FDA首次批准用于重度斑秃青少年的治疗药物。

随后更多好消息传来，2024年7月，FDA批准Sun Pharma公司的口服JAK1/2选择性抑制剂（deuruxolitinib）上市治疗成人重度斑秃，为斑秃患者带来更多治疗选择。

CRDMO助力更多新药问世

如今，JAK抑制剂已成为治疗斑秃的经典靶点，多款新药的获批为患者带来了丰富的治疗选择。与此同时，随着更多创新靶点被发现与斑秃的病理生理有关，更多分子管线也进入临床开发阶段，有望在未来为斑秃患者群体带来更多临床用药选择。例如，OX40单抗IMG-007在重度斑秃患者的2a期试验中展现出剂量依赖性的持续疗效；靶向IL-7Rα的bempikibart于今年4月获得FDA快速通道资格，用于治疗斑秃；艾伯维（AbbVie）的JAK1抑制剂upadacitinib正在开展斑秃3期临床研究，近期陆续公布的两项关键性研究均展现出亮眼结果。

这些进展的背后，凝聚着科学家们、医药企业和创新药生态圈的智慧与汗水。

斑秃的治疗灵感源自其他类型的自身免疫性疾病，而近年来研究人员在该领域的探索，也推动了整个自身免疫性疾病领域取得新的突破。作为全球医药创新的赋能者，药明康德多年来凭借一体化、端到端的CRDMO赋能平台，为全球创新合作伙伴提供从研究（R）、开发（D）、到商业化生产（M）的全流程服务，并在包括斑秃在内的自身免疫性疾病靶向疗法治疗领域助力新药研发。例如，药明康德生物学平台的自身免疫性疾病和炎症性疾病平台提供了一系列与神经系统疾病、呼吸系统疾病、关节炎、皮肤病、胃肠道疾病和局部炎症相关的炎症临床前模型，助力各类自身免疫性疾病新药的研发。

随着全球科研力量的持续投入和创新技术的不断突破，相信未来更多安全有效的创新疗法将为包括斑秃在内的更多疾病患者带来更加丰富的治疗选择。

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