肝动脉灌注化疗治疗晚期肝细胞癌合并门静脉癌栓的研究进展

文章来源:《介入放射学杂志》,2025,34：341-346

作者：段正新，王俊超，赵卫

原发性肝癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，肝细胞癌（HCC）是其主要的病理形式，5年生存率为12.1%～19.0%［1-2］。基于肝脏的解剖学特征和肿瘤的生物学行为，HCC容易侵犯门静脉形成门静脉癌栓（portal vein tumor thrombus，PVTT）。诊断时约 10%～40% HCC患者发现合并有PVTT［3］，中位生存期（median survival time，MST）仅为2.7～4.0个月［4］。口服索拉非尼是晚期HCC合并PVTT患者的标准一线治疗选择，但重度PVTT［Vp3（癌栓侵犯门静脉一级分支）和 Vp4（癌栓侵犯门静脉主干）］患者在索拉非尼治疗后的中位总生存期（median overall survival，mOS）仅为3.1～6.5个月［5］。经导管动脉化疗栓塞（TACE）已被证明对HCC合并PVTT患者的生存获益有限［6］。肝动脉灌注化疗（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）将高浓度的化疗药物输送到肝脏肿瘤中，增强了局部的抗肿瘤作用，已用于原发性和转移性肝恶性肿瘤的治疗［7-8］。并且，HAIC在HCC治疗中表现出不劣于TACE的疗效，尤其是对于肿瘤负荷高或合并重度PVTT的患者［9-10］。HAIC逐渐成为不可切除HCC的治疗选择，并在临床中得到推广［11］。因此，本综述旨在评估HAIC治疗晚期HCC合并PVTT的有效性和安全性。

1PVTT的形成机制

分子靶向治疗归因于对癌症发生和发展的分子机制的日益了解，被认为是癌症治疗的突破。然而，索拉非尼和仑伐替尼作为推荐用于晚期HCC患者的分子靶向药物，与安慰剂相比只能略微延长HCC合并PVTT患者的总生存期（overall survival，OS）［12］。因此，阐明PVTT形成和发展的机制对于探索HCC患者新的治疗策略至关重要。最新研究表明PVTT形成和发展拥有多种机制，肝癌细胞在PVTT形成过程中可能经历多个步骤，包括癌细胞从癌巢中离开，在细胞外基质中迁移，侵入血管屏障并在门静脉中定殖。PVTT可以通过转移起源于HCC原发性病灶，多项研究表明PVTT组织的基因表达谱与相应的原发性HCC 组织几乎相同［13-14］。然而，PVTT和HCC之间有不同基因谱，这表明 PVTT并不总是从其相应的原发病灶中克隆起源。此外，HCC微环境，包括乙型肝炎病毒（HBV）相关微环境、缺氧和细胞外基质（ECM）、癌症干细胞和非编码RNA已发现促进PVTT的发展［15-16］。

大多数HCC发生在肝病患者中，这些患者都伴有不同程度的肝硬化。再生的肝小叶和纤维化组织压迫肝静脉形成门静脉高压，导致不同程度的门静脉血流反流，门静脉压力升高和血流反流是PVTT形成的解剖学和血流动力学基础［17］。在细胞和分子水平上，一些研究探索了PVTT发展的相关途径，如TGF-β-miR-34a-CCL22和FOXM1-miR-135a-MTSS1［18-19］。尽管异常的基因表达和表观遗传修饰在PVTT形成中起关键作用，但PVTT的发生发展与机体、肿瘤细胞、微环境等多种因素的相互作用密切相关，并且机制远比想象的要复杂。

2HAIC给药方式

目前，存在两种不同的HAIC 技术［20］：①一次性穿刺留管连续灌注化疗：Seldinger技术穿刺右侧股动脉或其他动脉，将导管插入穿刺的动脉，在腹腔动脉内进行血管造影，明确肿瘤的供血动脉及血管走行，将导管插入肿瘤主要供血动脉中留置导管。通常导管的可见部分贴在右侧股腹股沟和下腹部的皮肤上。随后，按照选定的化疗方案进行持续灌注化疗药物，结束后拔除导管。动脉穿刺插管、血管造影和固定在每次HAIC之前重复实施。②经皮肝动脉化疗药盒系统植入：通常穿刺股动脉或锁骨下动脉，对腹腔动脉进行造影留置并固定导管头端，导管的另一端连接到药盒上，埋在腹股沟或锁骨下区域。行肝动脉造影显示药盒工作状态良好后，可重复进行HAIC。虽然后者可以避免反复动脉穿刺，但其危害包括血栓形成、感染、导管移位以及无法根据肿瘤血供变化改变导管位置。大多数OFF-HAIC使用单次穿刺留置导管，这降低了导管相关不良事件的发生率，同时保证灌注靶区的精准度。

3HAIC联合靶向及免疫

在晚期HCC的治疗中，已经报道了多种HAIC方案［21］，用于HAIC的抗肿瘤药物包括多柔比星、表柔比星、丝裂霉素、5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）、顺铂（cis-diamminedichloro-platinum，CDDP）、吉西他滨、奥沙利铂和亚叶酸等。5-FU和铂类抗肿瘤药物（包括CDDP和奥沙利铂）的单药治疗或联合治疗是最常用的方案。最近更新的IMbrave150研究［22］显示，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗作为晚期HCC的改进一线治疗方案，在高危患者［Vp4型PVTT和（或）胆管侵犯和（或）肿瘤受累范围≥肝脏体积的50%］中的获益有限，mOS为7.6个月。索拉菲尼是HAIC联合治疗中最常使用的靶向药物，在HCC合并PVTT的患者中HAIC明显优于索拉非尼单药治疗，患者mOS约为12个月，在Vp3-4型PVTT患者中生存获益更为明显。

3.1CDDP-HAIC

CDDP可用于治疗多种癌症，其主要靶点是DNA，其通过与DNA形成共价加合物并造成损伤来发挥抗肿瘤作用，由于DNA加合物的形成，DNA受损的癌细胞DNA复制受到抑制，细胞周期停滞在G1、S和G2/M期，交联对DNA链的扭曲会导致RNA转录停滞，然后诱导癌细胞凋亡［21］，一般来说CDDP单药治疗作为HAIC方案，客观缓解率（objective response rate，ORR）为10%～20%。Kaibori等［23］探讨了CDDP-HAIC联合索拉菲尼治疗HCC合并PVTT（Vp3-4为81.6%，Vp0-2为18.4%）的疗效，ORR为34.2%，疾病控制率（disease control rate，DCR）为76.3%；mOS为14.2个月，中位无进展生存期（median progression-free survival，mPFS）为6.2个月，对于合并PVTT不可切除的HCC，该方案具有良好的疗效和安全性。

3.2LFP-HAIC

低剂量CDDP联合5-FU，也称为低剂量FP（low dose FP，LFP）。一般来说，一个疗程的低剂量FP包括10 mg/m2 CDDP持续灌注30 min，然后持续灌注250 mg/m2 5-FU，每天给药3 h，连续给药5 d［24］。既往关于LFP治疗HCC伴微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）的研究表明，ORR为35%，MST为10.2个月［25］。此外，LFP联合索拉非尼的治疗也引起了人们的关注。Kudo等［26］一项随机大规模Ⅲ期临床研究表明，LFP联合索拉非尼显著延长了Vp4型PVTT患者的生存期，（MST：LFP联合索拉非尼11.4 个月vs索拉非尼单药治疗6.5 个月），在Vp0-3患者中差异无统计学意义。

高剂量FP的剂量是LFP的2～3倍，该方案用药包括第 2 天 60 mg/m2的CDDP和第1至3天500 mg/m2的5-FU。高剂量FP对HCC合并PVTT患者也表现出良好的疗效，Choi等［27］前瞻性随机对照研究探讨了高剂量FP-HAIC联合索拉非尼治疗PVTT患者的有效性和安全性，高剂量FP-HAIC组的MST和疾病进展时间（progression-free survival，PFS）明显高于索拉非尼组（14.9个月vs 7.2个月；4.4个月vs 2.7个月）；两组的ORR分别为27.6%和3.4%。尽管该研究的样本量相对较小，但在前瞻性对照研究中表明了高剂量FP-HAIC治疗HCC合并PVTT的潜力。

新型FP（New-FP）由悬浮在碘油中的细粉CDDP（DDP-H）和5-FU组成，将50 mg细粉CDDP悬浮在5～10 mL碘油中，在血管造影下使用植入的导管注射DDP-H-碘油混悬液，然后使用输注球囊泵连续注射1 250 mg 5-FU。New-FP被认为有3种作用模式［21］：①碘油本身对肿瘤血管具有轻微的栓塞作用而诱导肿瘤坏死。②DPP-H-碘油混悬液对CDDP具有缓慢释放的作用，使CDDP逐渐从混悬液释放到肿瘤中产生持续抗肿瘤作用。Tanaka等［28］的研究表明CDDP从悬浮于碘油的细粉CDDP中释放至少可持续1周。③CDDP的缓慢释放增强了5-FU连续给药的生化调节作用。最重要的是，该方案目标是在通过转化外科手术来实现无瘤状态。Nagamatsu等［29］的研究表明，不可切除HCC合并PVTT患者达到无瘤状态的MST超过50个月。New-FP可达到更高的ORR，使不可切除HCC降期或明显缩瘤效果，然后转化外科手术治疗。对于HCC合并PVTT患者来说，OS基本为6～12个月，在该研究中，接受New-FP的患者的无瘤率为48%，转化外科手术治疗是长期生存获益的有效方法。Iwamoto等［30］研究表明New-FP治疗HCC合并Vp3-4型PVTT的患者完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）和疾病进展（progression disease，PD）率分别为16.6%、56.4%、16.7% 和10.3%；ORR为73.0%，DCR为89.7%；New-FP治疗有效和无效的患者MST分别为23个月和6个月（P=0.0043）；达到 CR、PR、SD 和 PD 患者的MST分别为 59.0、17.2、8.0和4.0个月（P＜0.000 1）。该研究中令人惊讶的是，CR患者的MST达到了近5年，表明New-FP-HAIC对肝功能储备良好的HCC合并重度PVTT患者具有好的疗效，未来值得进一步探索。

3.3OFF-HAIC

与索拉非尼单药治疗相比，由奥沙利铂、5-FU和亚叶酸钙组成的OFF-HAIC方案联合索拉非尼可显著延长HCC合并PVTT患者的生存期［7］，OFF-HAIC联合索拉非尼和索拉非尼单药治疗患者的MST分别为13.37个月和7.13个月；ORR分别为40.8%和2.46%。中国两项研究［5，7］均表明OFF-HAIC联合索拉菲尼相较于单独使用索拉菲尼对HCC合并PVTT患者在PFS和OS上有明显的获益。其中一项涉及245例患者的多中心研究［7］表明，与索拉非尼单药治疗相比联合治疗可使mOS延长87.5%或6.24个月（Vp1-2：18.17个月vs 10.87个月；Vp3：13.47个月vs 6.27个月；Vp4：9.47个月vs 5.5个月，P＜0.005），所有亚组分析的结果一致。Lyu等［31］FOHAIC-1研究表明HAIC在具有高危因素［Vp4型PVTT和（或）肿瘤受累范围＞肝脏体积的50%］的患者中，相较于索拉菲尼单药治疗生存期显著延长。

Fu等［32］的研究表明，OFF-HAIC联合仑伐替尼加程序性细胞死亡受体1（programmed cell death protein 1，PD-1）的诱导治疗是治疗HCC合并PVTT患者的一种有效且安全的方法。两联疗法（仑伐替尼-PD1）的mOS为13.8个月，三联疗法（HAIC-仑伐替尼-PD1）的mOS为26.3个月；三联疗法的mPFS明显长于两联疗法（11.5个月vs 5.5个月）；三联疗法的ORR是两联疗法的3倍（61.8% vs 20.8%），并表现出良好的肝内和肝外抑制肿瘤生长的能力。另一项回顾性研究［33］纳入了不可切除的HCC伴MVI和（或）肝外转移的患者，接受OFF-HAIC联合特瑞普利单抗治疗，大多数（77.4%）患者合并PVTT，mOS和mPFS分别为17.13个月和9.3个月。同样，一项中国研究［34］大多数纳入的患者（74.1%）合并PVTT［Vp1-2（癌栓侵犯门静脉三级分支/癌栓侵犯门静脉二级分支）为3.7%，Vp3为37.0%，Vp4为33.3%］，患者mPFS为10.6个月。

Hu等［6］的研究表明，HAIC在Vp3-4型PVTT患者中有明显生存获益，mOS高达20.8个月，而TACE/TAE仅为4.0个月；而在另外一项研究中表明在D-TACE的基础上联合HAIC明显增加了重度PVTT患者的ORR、疾病进展时间（time to progress，TTP）和OS［35］。Lin等［36］比较了FOLFOX-HAIC/TACE联合仑伐替尼和PD1抑制剂在Vp2-4型PVTT患者中的疗效差异，HAIC组的mOS和mPFS显著高于TACE组（mOS：25.00个月vs 19.30个月；mPFS：21.74个月vs 8.74个月）。而Yuan等［37］的研究则表明TACE-HAIC联合免疫及靶向对Vp1-2和Vp3-4患者的预后差异没有统计学意义，这可能是PVTT严重程度对预后的影响被联合治疗方案的显著疗效所抵消，也从侧面表明TACE-HAIC联合治疗对Vp1-4的患者治疗均有效。

3.45-FU联合干扰素（free 5-FU，FAIT）-HAIC

FAIT中干扰素不仅作为5-FU的生化调节剂，而且直接抑制细胞增殖和血管生成。在2007年，Obi等［38］对116例HCC合并PVTT患者进行了FAIT治疗，FAIT的ORR为52%、CR率为16%，HCC合并PVTT的患者1年生存率为81%，显示出治疗晚期HCC具有潜力的结果。然而，最近并无高质量研究表明FAIT-HAIC对HCC合并PVTT患者有明显生存获益。

3.5吉西他滨和奥沙利铂组成的方案（GEMOX）-HAICGEMOX给药方案一般为吉西他滨1 000 mg/m2、奥沙利铂85 mg/m2或100 mg/m2。研究表明，GEMOX-HAIC联合索拉非尼治疗对晚期HCC患者有效、毒性可控，但是在HCC合并PVTT患者中并没有观察到明显生存获益［39-40］。

综上所述，PVTT与患者不良预后密切相关，HCC合并PVTT有多种治疗方式，但都有其局限性。虽然HAIC已经被证明能够有效、快速缩小肿瘤，但在晚期HCC患者中其可能不足以在较长时间内充分控制肿瘤的进展，联合靶向及免疫往往可以得到更多生存获益。总体而言，HAIC对HCC合并PVTT的治疗有效，HAIC明显延长了PVTT中Vp3-4型患者的生存期，但在Vp1-2型的患者中获益则并不明显。目前大多数研究的联合治疗主要使用和对照的是索拉菲尼，现在还无法具体确定何种HAIC方案联合哪种靶向药物治疗可以使患者得到更多的生存获益。HAIC的不良反应主要与化疗药物相关，联合靶向及免疫治疗更容易诱发化疗相关的不良事件（adverse event，AE）。这些AE大多数为轻度至中度，与化疗药物剂量及方案有很大相关性，可以通过暂时减少化疗药物剂量或对症支持治疗等适当的管理来缓解。

［参考文献］（略）

（收稿日期：2024-04-11）

（本文编辑：茹实）

海量肿瘤介入资料扫码进入知识星球一键下载！

扫描上方二维码码加入知识星球，获取更多肿瘤和介入医学专业资料

目前已有380+肿瘤和介入医疗圈人员加入

知识星球介入相关资料（部分）

中国肝细胞癌经动脉化疗栓塞（TACE）治疗 临床实践指南（2021年版）

介入血管再通术治疗额面部注射透明质酸美容 致眼动脉栓塞视力受损专家共识

以上指南共识均可在知识星球下载获取！

介入小崔哥

崔伟医学博士

广东省人民医院 微创介入科

• 擅长肺结节与肺癌、原发性肝癌和转移性肝癌、梗阻性黄疸（胆管癌、胰腺癌等）、胃癌、结直肠癌、血管瘤、子宫肌瘤等良恶性肿瘤的微创介入（灌注化疗、栓塞、消融、粒子、支架、滤器、输液港等）与综合治疗（化疗、靶向、免疫等）

• 微信公众号“介入小崔哥”创立人

• 火爆全网的“肿瘤思维导图”主编

• 荣获2021、2022年度“年度好大夫”称号

• 广东省器官医学与技术学会肿瘤精准医学专业委员会 常务委员

• 岭南血管瘤血管畸形联盟 常务理事

• 广东省基层医药学会呼吸介入诊疗专委会 委员
  

• 《中华介入放射学电子杂志》 通讯编委

• 主持国家自然科学基金青年项目一项

• 荣获广东省医学科技进步二等奖一项

• 曾多次受邀参加国内外学术会议，在北美放射学年会（RSNA，专业领域top1）等会议进行口头报告
  

患者免费问诊方式

一：微信扫码关注网上诊室，按下图右方操作步骤填写资料免费问诊；

二：直接扫描下方二维码或微信搜索doctorcuiwei或13392120659添加小崔哥个人私信进一步沟通。

抖音｜肿瘤介入小崔哥

（使用抖音 APP扫码或 搜索：肿瘤介入小崔哥）

知乎｜介入小崔哥

（使用知乎 APP扫码或 搜索：介入小崔哥）