ASN 2025重磅：全球首个！恒格列净为透析合并HFpEF患者带来心脏保护新证据

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HELD-HF研究改写临床认知，恒格列净为透析合并HFpEF患者带来新希望。

2025年11月6日（当地时间），在美国肾脏病学会（ASN）年会上，由上海交通大学医学院附属仁济医院顾乐怡教授团队牵头的HELD-HF研究结果以口头报告形式重磅披露，上海交通大学医学院附属仁济医院陆任华教授作为代表在大会现场进行汇报。作为全球首个且唯一聚焦钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）用于透析合并射血分数保留的心衰（HFpEF）患者的随机对照试验，该研究首次证实了恒格列净在这一高危人群中的心脏保护作用与良好安全性，为长期缺乏有效治疗手段的透析HFpEF患者提供了全新治疗方向，引发业内广泛关注。基于此，“医学界”有幸邀请到该研究的通信作者顾乐怡教授进行深入探讨。

陆任华教授现场汇报图

透析合并HFpEF——亟待破解的治疗困境

心血管疾病是终末期肾病（ESKD）患者的主要死因，约占总死亡原因的50%以上。其中，心力衰竭是极为常见的严重并发症。流行病学数据显示，约36%的患者在开始透析时已合并心力衰竭，而在透析心衰患者中，HFpEF是最主要的表型，约占病例总数的50%[1]。左心室肥厚（LVH）是此类患者的核心病理改变，与心血管事件及死亡风险显著相关[2]。

尽管SGLT2i在非透析的广泛心衰人群中展现出的心脏保护作用已被多项大型RCT证实[3-5]并获得指南推荐，但由于缺乏相关安全性与有效性数据，透析患者一直被视为SGLT2i的禁忌人群，导致这部分患者无法从这类创新疗法中获益。顾乐怡教授指出，当前全球心衰治疗指南对透析合并心衰患者缺乏有效的药物推荐，根本原因在于该群体中缺乏高级别的循证医学证据支持。这一严峻的临床现状凸显了开展专门研究的紧迫性与必要性。

研究设计与独特考量：精准定制的透析人群方案

HELD-HF研究[6]是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，共纳入112名维持血液透析（HD）或腹膜透析（PD）≥3个月的HFpEF患者，按1:1随机分配至恒格列净组（5mg/日+标准治疗）或安慰剂组（安慰剂+标准治疗），随访24周。研究主要终点为左心室质量指数（LVMI）变化。次要终点包括左心房容积指数、E/e'、e'和N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）的变化。

研究设计充分体现了针对透析人群的精准化考量：

创新性的诊断标准：研究面临的首要挑战是如何在透析人群中准确诊断HFpEF。顾乐怡教授解释：“在射血分数正常的人群当中，HFpEF很大程度上依赖于NT-proBNP这样的指标，但透析患者由于肾功能改变，这些分子标志物的半衰期出现了明显的异常。”研究团队创新性地选择NT-proBNP>8000ng/L作为关键诊断界值，这一标准基于大量研究和荟萃分析证据，有效解决了透析患者HFpEF诊断标准模糊的争议。

精准的剂量选择：本研究未沿用非透析人群常用的10mg标准剂量，而是基于前期药代动力学数据，首创性地选择5mg/日的恒格列净剂量。顾乐怡教授强调：“前期研究[7]发现，恒格列净在透析患者体内长期使用后，初始血药浓度（C0）会轻微升高，虽无严重蓄积风险，但我们仍选择降低剂量至5mg/日，既保证了有效药物暴露，又能最大程度规避潜在安全隐患。”

容量负荷的全程监测：与非透析人群研究不同，该研究将容量负荷监测纳入核心设计环节，通过人体成分分析（BCM）检测，全程追踪患者透析前后的容量负荷变化。顾乐怡教授指出：“透析人群的容量负荷完全依赖人工调节，个体差异大且波动频繁，若忽视这一变量，可能导致组间基线不均衡，影响结果可靠性。”通过BCM实时评估用药前后两组容量负荷，确保研究数据的严谨性。

安全性结果表现优异，恒格列净5mg/日风险可控

安全性是透析患者用药的核心考量。HELD-HF研究28周随访数据显示，恒格列净组在透析合并HFpEF患者中安全性良好，关键指标与安慰剂组无显著差异：

整体不良事件（AE）与严重不良事件（SAE）：恒格列净组均与安慰剂组相当。两组动静脉内瘘功能障碍（均5.4%）、急性冠脉综合征（5.4% vs 3.6%）等核心SAE发生率相近。

重点关注事件：恒格列净组无低血糖事件，安慰剂组为1例（1.8%）；两组均无泌尿生殖系统感染；两组均未出现严重酮症酸中毒事件。

此外，恒格列净组药物相关不良事件发生率（1.79%）低于安慰剂组（3.57%）。顾乐怡教授明确表示：“作为国际上首个完成的SGLT2i用于透析患者的随机对照研究，药物安全性是我们的核心考量。24周治疗加4周延长观察期内，恒格列净组与安慰剂组的严重不良事件和总体不良事件数量均无明显区别，证实了5mg/日剂量在透析患者中的安全性，为其临床应用提供了重要保障。”

恒格列净5mg/日显著改善左心室肥厚，为心脏保护提供新证据

研究核心结果显示，干预24周后，恒格列净组LVMI较基线显著降低3.38g/m²，而安慰剂组LVMI较基线增加2.08g/m²，组间校正差异达5.38g/m²，差异具有统计学意义（P=0.026）。更关键的是，即使仅分析恒格列净组自身前后对比，LVMI降低也达到统计学显著水平（P＜0.05），排除了“安慰剂组升高导致组间差异”的可能性。敏感性分析也进一步验证了结论的稳定性。

顾乐怡教授特别强调：“虽然LVMI降低幅度（5.38g/m²）低于我们预设的10g/m²，但大量荟萃分析证实，只要左心室肥厚得到改善，哪怕是轻度降低，患者的长期心血管事件风险也会随之下降。更值得注意的是，恒格列净组基线容量负荷（2.46±1.90L）显著高于安慰剂组（1.56±1.67L），在更不利的基线条件下仍实现LVMI显著降低，更能反映药物的真实心脏保护作用。”

小结

HELD-HF研究作为全球首个探索SGLT2i在透析合并HFpEF患者中应用的随机对照试验，其结果的重磅发布具有里程碑意义。该研究基于前期扎实的药代动力学证据，采用精准化设计，首次证实恒格列净5mg/日剂量用于透析合并HFpEF患者安全有效。

正如顾乐怡教授所展望：“这项研究的意义不仅在于证实了恒格列净的疗效与安全性，更在于打破了SGLT2i在透析患者中的应用禁忌，为未来开展更大规模、更长周期的研究奠定了基础，从而能够让这一重要药物惠及更多透析合并心衰患者。”尽管研究存在随访周期较短、未纳入临床硬终点等局限性，但仍为解决透析合并HFpEF这一未被满足的临床需求提供了突破性方案。随着研究的深入开展，SGLT2i有望成为透析患者心血管保护的重要治疗选择，为改善这一高危人群的预后带来新的希望。

在此，衷心感谢上海交通大学医学院附属仁济医院心血管内科、上海市嘉定区中心医院肾脏内科、上海市浦东新区浦南医院肾内科及其相关研究人员对本研究的协作与支持，同时向所有参与本试验的患者及家属致以诚挚的谢意。

专家简介

顾乐怡 教授

• 博士，主任医师，博士研究生导师
  

• 上海交通大学医学院附属仁济医院肾脏科主任，伦理委员会副主任
  

• 上海市腹膜透析研究中心主任
  

• 上海市优秀技术带头人
  

• 中国研究型医院学会血液净化专委会常委，中国研究型医院学会肾病专委会常委
  

• 上海市医学会医学科研管理分会副主任委员，肾脏病分会委员，流行病学分会委员
  

• 上海医师协会肾脏内科医师分会副会长
  

• 上海抗癌协会肿瘤肾脏病学专委会主任委员，抗肿瘤药物安全管理专委会委员
  

• 上海市医院协会血液净化管理专委会副主任委员
  

• 承担国家自然科学基金5项

参考文献：

[1]Mark PB, Mangion K, Rankin AJ, et al. Left ventricular dysfunction with preserved ejection fraction: the most common left ventricular disorder in chronic kidney disease patients. Clin Kidney J 2022;15:2186–99.
[2]Verma A, Meris A, Skali H, et al. Prognostic implications of left ventricular mass and geometry following myocardial infarction: the VALIANT (VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion)
[3]McDonagh TA, Metra M, Adamo M, et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J 2021;42:3599–726.
[4]McDonagh TA, Metra M, Adamo M, et al. 2023 Focused Update of the 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J 2023;44:3627–39.
[5]Heidenreich PA, Bozkurt B, Aguilar D, et al. 2022 AHA/ACC/HFSA Guideline for the Management of Heart Failure: a Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation 2022;145:e895–1032.
[6]Yan H, Zhang W, Liu S, et al. Effect of henagliflozin on left ventricular mass index in dialysis patients with HFpEF (HELD-HF): protocol for a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial[J]. BMJ Open, 2024,14:e087617.
[7]Ding L, Liu S, Yan H, et al. Pharmacokinetics of Henagliflozin in Dialysis Patients with Diabetes. Clin Pharmacokinet 2023;62:1581–7.

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