Adv Sci丨于烨/樊瀛哲团队基于αvβ3/CD47膜共存耦合中间态构象调节实现无贫血副作用的精准免疫多肽疗法

近日，中国药科大学/兰州大学于烨教授团队联合上海中医药大学普陀医院樊瀛哲团队在Advanced Science上发表了题为Cancer immunotherapy via disruption of integrin αvβ3 and CD47 co-stabilization on cancer cell surface的研究论文。该论文基于发掘癌细胞表面整合素αvβ3/ CD47的高表达与新型共存机制以及对所形成的αvβ3/ CD47复合物的特异性的构象干扰，开发了一种无贫血副作用的CD47-SIRPα免疫检查点新疗法。

CD47作为新的免疫检查点相关蛋白可与巨噬细胞表面SIRPα结合，并发出“别吃我”信号，从而介导肿瘤细胞的免疫逃逸。阻断CD47-SIRPα轴可促进吞噬细胞对肿瘤细胞的破坏以达到增强抗肿瘤免疫的目的。CD47也表达于正常红细胞和血小板，在正常生理情况下，CD47还主导红细胞在体内的清除和平衡。而当CD47抗体杀死肿瘤细胞时，它们不可避免地引起红细胞凝集，并导致红细胞的裂解，贫血和血小板减少症已成为剂量限制性毒性因素；同时，CD47单抗药物在到达肿瘤细胞之前就会被红细胞耗竭。

于烨教授团队通过119例的乳腺癌及其32例癌旁或正常组织临床样本、14种正常及肿瘤细胞系的蛋白表达相关性分析，CD47和αvβ3存在相互关联的高表达。降低他们任何一方在肿瘤细胞上的膜表达可显著降低对方的在膜上的分布，从而弱化CD47-SIRPα轴，增加巨噬细胞对癌细胞的吞噬，从而显著抑制肿瘤的生长。

CD47/αvβ3通过直接相互作用在癌细胞表面形成了一种互相稳定彼此的复合体，这种状态可同时被CD47的抗体、αvβ3的活化抗体、αvβ3抑制多肽Cyclo (RGD-fk) 和西仑吉肽（Cilengitide）、胞外Ca2+、αvβ3活化关键蛋白Talin 敲低等干扰，从而降低CD47增加巨噬细胞的吞噬，提示活化状态的αvβ3可能与 CD47相互作用; 但该状态不能被αvβ3抑制剂RGDS干扰，αvβ3胞外配体纤连蛋白（Fibronectin，FN）可增加复合体在膜上的分布，也可被αvβ3非活化抗体影响，说明与CD47相互作用的αvβ3是独立于简单活化或非活化状态外的一种或多种特殊构象。

PSFL-NK13，设计用于干扰CD47和αvβ3特殊结合构象的13肽，显著降低肿瘤细胞CD47和αvβ3的膜表达，增加巨噬细胞的吞噬，减缓免疫缺陷和正常小鼠原位移植瘤的生长速度，且对TNBC、结直肠癌等多种其他肿瘤有效。

最重要的是，特异性干扰癌细胞表面CD47/αvβ3的免疫检查点疗法将会因为不影响红细胞的功能（红细胞仅表达CD47），从而消除CD47抗体作用于红细胞所带来的溶血效应。PSFL-NK13无裂解红细胞和促肿瘤血管生成的副作用。

因此，该团队证明了癌细胞膜表面高表达的αvβ3与CD47以一种特殊构象相互稳定，强化了肿瘤免疫逃逸；且基于特异性干扰 αvβ3/CD47-SIRPα相互作用的策略具备安全和多肿瘤有效的特点。

该论文由中国药科大学博士生于彭城，岳晨茜，硕士生董文重，郝翠云共同担任第一作者，于烨教授，樊瀛哲博士为共同通讯作者，中国药科大学为第一通讯单位。

论文链接：http://doi.org/10.1002/advs.202501602

制版人：十一

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