Mol Psychiatry：Deborah Rudin团队揭示烷基链长度通过调控受体亲和力与脑部渗透性决定致幻效力

多种苯环取代的α-甲基苯乙胺类化合物（即苯丙胺类物质）可产生致幻样效应，这些效应主要通过作用于5-羟色胺2A（5-HT2A）受体介导。在2,5-二甲氧基苯丙胺母核结构的4位引入小分子亲脂性取代基可显著增强此类衍生物的临床效力。

基于此，2025年11月5日，巴塞尔大学Deborah Rudin研究团队在Molecular Psychiatry杂志发表了“The 4-alkyl chain length of 2,5-dimethoxyamphetamines differentially affects in vitro serotonin receptor actions versus in vivo psychedelic-like effects”揭示了2,5-二甲氧基苯丙胺类化合物中4位烷基侧链的长度对其体外5-羟色胺受体活性与体内致幻样效应具有差异性影响。

本研究评估了多种4位烷基取代的2,5-二甲氧基苯丙胺（包括4-甲基、4-乙基、4-丙基、4-丁基和4-戊基衍生物）对体外受体活性及小鼠体内致幻样效应的影响。作者采用小鼠甩头反应（Head-Twitch Response, HTR）实验评估这些化合物的急性效应，该反应是致幻样药物作用的一个有效指标。总体而言，该系列化合物主要与5-HT2受体亚型相互作用，随着4位烷基链长度的增加其对5-HT2A受体的亲和力也随之增强。在所评估的三种体外功能性检测中，4-丙基类似物在激活5-HT2A受体方面表现出最高的效价，而较短或较长烷基链的类似物则显示出相近的活性。在小鼠体内实验中，各化合物诱导的最大HTR次数（23–119次）和效价存在差异：4-丙基类似物效价最高，4-甲基类似物效能最强。血浆、脑组织及脑微透析分析显示，丁基、戊基等较长烷基链衍生物需更高给药剂量才能达到与短链类似物相当的脑内浓度。结果表明，当4位烷基链长度超过丙基时，体内效价和效能下降，部分归因于药代动力学性质的改变。

图一 4-烷基取代的2,5-二甲氧基苯丙胺（2,5-DMA）衍生物结构

DOM类似物在5-HT受体上的结合与功能特性显示：母体化合物2,5-DMA对所有测试的5-HT受体均无显著（亚微摩尔级）亲和力；而在其4位引入甲基后，对5-HT2受体（尤其是5-HT2A）的亲和力显著提升，但对5-HT1A受体影响甚微。随着4位烷基链延长至丙基，5-HT2A亲和力进一步增强，但更长链（如丁基、戊基）未带来持续改善。

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功能上，这些化合物在5-HT2A和5-HT2B受体上激活Gαq通路的效价随烷基链增至丙基略有提高，之后减弱或回归DOM水平；而在5-HT2C受体上，除2,5-DMA外，各衍生物的Gαq效价相近，烷基链长度对其影响不大。大多数化合物在5-HT2A受体上表现为β-arrestin 2招募的完全激动剂，但在G蛋白通路（Gαq、Gαi/o、Gα12/13）中多为高效能的部分激动剂。以5-HT为参考计算的信号偏向性分析表明，较长烷基链倾向于增强对Gαq通路而非β-arrestin 2招募的偏向性，其余未见明显规律。

图二 4位烷基链长度调控2,5-DMA衍生物致幻样效应的构效关系

为研究4位烷基取代的2,5-DMA衍生物在体内致幻样效应的构效关系，研究人员在小鼠中评估了急性给药后30分钟内的甩头反应并同步监测运动活性和体温以排除其他药理作用对HTR的干扰。

结果显示，所有受试化合物（2,5-DMA、DOM、DOPR、DOBU、DOAM）均显著诱导HTR，且总HTR次数排序为：DOM ≈ DOPR > DOBU > 2,5-DMA > DOAM；效价排序为：DOPR ≥ DOM ≥ DOBU ≥ 2,5-DMA ≥ DOAM。其中，4位烷基链较短或中等长度（甲基、丙基）的化合物表现出最强的效价和效能。

时间进程上，DOM在给药后5–10分钟达HTR峰值，其余化合物峰值稍慢。此外，所有化合物均引起剂量依赖性体温下降（DOPR最显著）和运动活性变化。低剂量轻度增加，高剂量则抑制活动。值得注意的是，引发体温下降和运动抑制的剂量约为诱导HTR有效剂量的10–30倍，说明这些化合物产生致幻样效应的效价远高于引发类5-羟色胺综合征效应的效价。

图三 DOM和DOAM在纹状体内的自身对照微透析研究

尽管该系列化合物在体外对5-HT2A受体的功能活性相似，其体内致幻样效应（HTR）却差异显著。

为探究原因，研究人员在小鼠中使用诱发最大甩头反应的剂量（1–10 mg/kg）给药并检测血浆、全脑及脑微透析液中的药物浓度。结果显示，所有化合物在脑内总浓度均高于血浆（脑/血浆比3.9–14.7），但总脑或血浆浓度与HTR次数无明显相关性。

值得注意的是，烷基链较长的衍生物（如DOBU、DOAM）即使在相同或更高剂量下，其脑和血浆浓度仍低于DOM。尤其DOAM在等效剂量下总脑浓度仅与DOM相当，但在脑微透析液（反映游离药物）中未被检出，而DOM则清晰可测。这表明，长链衍生物可能因高组织结合、细胞内隔离或主动转运等因素，导致实际到达受体部位的游离药物减少，从而削弱药效。结果凸显了脑微透析在评估真实药效浓度中的关键作用。

总结

综上所述，4位烷基链长度对2,5-二甲氧基苯丙胺类化合物的致幻效应具有关键影响：短至中等链长（甲基至丙基）可显著增强5-HT2A受体介导的活性和体内效价，而更长链（丁基、戊基）则因药代动力学劣势，如血脑屏障穿透能力下降和中枢游离药物浓度降低导致致幻效应减弱，而非受体活性本身下降。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41380-025-03325-1

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