共悦·2025 ESMO | 赵卫红教授：DESTINY-Breast研究三重奏，T-DXd重塑HER2阳性乳腺癌全程治疗新格局

*仅供医学专业人士阅读参考

从晚期到早期，从疾病控制到预防，T-DXd以全线获益、简化决策与中枢保护之势，正在改写HER2阳性乳腺癌的治疗格局，奏响精准治愈的全新乐章。

10月17-21日，素有学术“风向标”之称的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在柏林盛大召开，多项Ⅲ期重磅研究集中发布，再次掀起乳腺癌治疗领域的学术热潮。其中，HER2阳性（HER2+）乳腺癌领域成为最受瞩目的焦点之一。在大会主席研讨会上，DESTINY-Breast11（DB11）、DESTINY-Breast05（DB05）与DESTINY-Breast09（DB09）三项研究接力亮相[1-3]，如同一场以新一代抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）为主题的“临床三重奏”，奏响了HER2+乳腺癌治疗的全新乐章。

随着T-DXd在HER2+乳腺癌早期新辅助、术后辅助强化及晚期一线的全线应用，HER2+乳腺癌的诊疗逻辑正在被重新书写——如何科学排序ADC药物、如何在疗效与安全间实现动态平衡、以及如何借助生物标志物精准识别真正可实现治愈的人群，将成为未来临床探索的核心方向。值此之际，医学界肿瘤频道特邀中国人民解放军总医院赵卫红教授，围绕T-DXd在HER2+乳腺癌治疗领域中的“全线突破”及其对未来治疗格局的深远影响发表洞见。

T-DXd的“全线突破”：从晚期到早期，从治疗到预防

DB09关键亚组更新，T-DXd引领HER2+乳腺癌晚期一线全面获益

在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，DB09研究公布了令人瞩目的中期结果[4]，T-DXd联合帕妥珠单抗（P）在总人群中取得了40.7个月的中位无进展生存期（mPFS），较对照组紫杉烷+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（THP）方案绝对获益达13.8个月，降低了44%的疾病进展或死亡风险（HR=0.56，p＜0.00001）。同时，完全缓解（CR）率达15.1%，为对照组的两倍，显示出深度缓解与持久获益并存的优势，标志着T-DXd在HER2+晚期乳腺癌一线治疗中取得里程碑式突破。

图1 DB09研究设计

而在刚刚结束的ESMO大会上，DB09进一步公布了其关键亚组结果。结果显示，无论既往治疗状态（初诊晚期或早期复发）、激素受体（HR）状态以及PIK3CA突变状态如何，T-DXd+P在主要终点mPFS，次要终点客观缓解率（ORR）、CR率，缓解持续时间（DOR）等方面都实现了一致且显著的获益（表1）。

表1 DB09关键亚组主要研究结果概览

DB11/DB05双双报阳，T-DXd迎来早期“首秀”

与此同时，在ESMO大会主席研讨会上公布的DB11和DB05研究阳性结果，提示T-DXd将这种晚期一线获益前移至早期治愈阶段，有望改变HER2+早期乳腺癌的新辅助和辅助阶段临床实践。

图2 DB11研究设计

DB11研究进一步验证了T-DXd在高危早期患者中的强化潜力。T-DXd-THP方案显著提升病理完全缓解（pCR）率（67.3% vs 56.3%，p=0.003），并在无事件生存期（EFS）上呈积极趋势（HR=0.56，95%CI 0.26-1.17，EFS事件成熟度4.5%），刷新了HER2+乳腺癌新辅助治疗的疗效上限，展现了T-DXd在术前新辅助治疗中的新方向。

图3 DB05研究设计

DB05研究则提示，在新辅助治疗后未达pCR的高危HER2+乳腺癌患者中，T-DXd相较恩美曲妥珠单抗（T-DM1）显著降低53%的疾病复发或死亡风险（HR 0.47,95%CI 0.34-0.66，p<0.0001），且这种无侵袭性疾病生存（IDFS）率获益趋势在所有预设亚组中保持一致，为HER2+早期乳腺癌患者的辅助强化治疗提供了强有力的新选择。

这三项研究的积极结果，标志着T-DXd的疗效优势已从晚期延伸至早期，实现了真正意义上的“全程获益”。

从治疗到预防，T-DXd中枢保护潜力助力提升HER2+乳腺癌生存新境

更为重要的是，T-DXd还展现出潜在的中枢神经系统（CNS）保护作用。在当前的临床实践中，约有30-50%的HER2+乳腺癌患者最终会进展为脑转移，且随着诊断和治疗手段的不断发展，患者的生存时间延长，CNS进展的风险持续增加[5]。如何在延长生存的同时有效控制乃至预防脑转移，已成为临床重要挑战。与既往CLEOPATRA和PHILA研究不同[6,7]，DB09首次允许无症状或非活动性脑转移患者入组。在ASCO公布的中期分析中，T-DXd+P在脑转移亚组实现mPFS 31.8个月 vs 9.5个月（HR=0.30）的显著改善，这一优异表现与既往DESTINY-Breast12（DB12）研究结果相互印证[8]。

DB12研究纳入了近半数基线存在脑转移（BM）患者，结果显示，T-DXd在稳定性与活动性BM患者中均具有持久的系统性与颅内活性：BM队列mPFS达到了17.3个月，12个月PFS率为61.6%，其中稳定性BM队列12个月PFS率达62.9%，活动性BM队列12个月PFS率达59.6%。这些数据都提示了T-DXd对于稳定性脑转移和活动性脑转移患者强大的治疗作用。

图4 DB12研究BM队列PFS结果

更具前瞻意义的是，T-DXd可能在预防CNS转移方面展现潜在优势。当前针对脑转移预防的前瞻性临床研究仍有限，尚没有充分证据证实某种药物能够有效预防脑转移的发生。多个研究中常将“CNS作为首次进展部位的发生率和时间”作为重要观察指标[9]。DB12无脑转移患者队列中，仅有4例（1.7%）患者出现新发症状性CNS事件。这一趋势在最新公布的DB05研究中亦有所体现，在随访30个月时，CNS作为首次复发部位的发生率分别为2.1%（T-DXd）与3.1%（T-DM1），相对风险下降约32%，且3年BMFI率亦达到97.6% vs 95.8%（HR=0.64），进一步支持T-DXd可能具备延缓或降低脑转移发生的能力。

图5 DB05研究首次IDFS事件分析结果

图6 DB05研究次要终点DRFI、BMFI和OS结果

综合现有证据，T-DXd已在治疗与预防CNS转移两方面展现出可观的潜力。未来DB09研究关于“首次进展部位”的数据非常值得关注，其有望进一步回答T-DXd在一线应用是否具备预防或延缓CNS转移的潜力这一关键问题。

治疗路径逻辑重塑：从“分层”到“简化”

长期以来，HER2+乳腺癌的治疗决策高度依赖分层——HR状态、PIK3CA突变与脑转风险等均被视为关键考量。然而，DB09研究的亚组结果首次打破了这一传统逻辑，无论分子特征如何，T-DXd+P均展现出一致且显著的获益。

HER2+乳腺癌中约30%-50%的患者伴有PIK3CA突变，被认为是传统抗HER2方案疗效受限的重要原因[10]。DB09中约有30%的患者携带PIK3CA突变，在这部分人群中，传统THP方案疗效明显受限：PIK3CA突变患者的mPFS仅为18.1个月，CR率仅为4.1%。相比之下，T-DXd+P在PIK3CA突变与野生型人群中均取得了显著且一致的改善：在突变人群中，mPFS达到36.0个月，ORR为81%，CR率为14.7%。而野生型人群mPFS则为40.7个月；ORR为87.2%，CR率为15.4%，均维持在较高水平。

图7 PIK3CA突变检出/未检出亚组的PFS结果

图8 DB09研究PIK3CA突变检出/未检出亚组的肿瘤缓解情况

在PIK3CA突变人群中观察到的一致疗效，为T-DXd的抗肿瘤活性不受PIK3CA突变影响提供了有力依据。类似的趋势也在另一类具有代表性的复杂亚型——HR+/HER2+（三阳性）乳腺癌中得到印证，其同时受激素受体与HER2信号双通路调控，既往对单一靶向或内分泌治疗反应有限。在DB09研究中，尽管T-DXd+P组仅有约13.5%的HR+患者联合内分泌治疗，但T-DXd+P依然在HR+和HR-亚组中实现了一致且显著的疗效优势：HR+人群mPFS约38个月 vs. 27.7个月（HR=0.61），HR-人群mPFS约40.7个月 vs. 22.6个月（HR=0.52）。这些结果进一步说明T-DXd不完全依赖信号通路发挥作用的强大抗肿瘤活性。

图9 DB09研究HR+/HR-亚组的PFS结果

图10 DB09研究HR+/HR-亚组的肿瘤缓解情况

DB09的亚组一致获益，提示T-DXd正打破传统分层逻辑，使晚期一线决策更为简洁——不论HR、PIK3CA状态如何，患者均可实现真正意义上的“无筛选获益”。未来的治疗逻辑有望简化决策流程，以T-DXd为核心的ADC治疗策略将成为更普适、更高效的一线标准选择。

总体来看，T-DXd在不同疾病阶段与人群中均展现出稳定而深远的疗效优势。无论是晚期一线、术后辅助强化、术前新辅助治疗，还是脑转移专队列，T-DXd均以一贯的高效和安全性从“单一阶段的疗效突破”，延伸为“贯穿全程的治疗主线”（表2）。

表2 DESTINY-Breast系列关键研究概览

从晚期到早期，从治疗到预防，HER2+乳腺癌的治疗路径正在被重新定义，不再依赖层层筛选，而是以简洁高效、全线覆盖的策略实现疗效最大化与决策优化。

早期应用后的“用药智慧”：如何避免过度治疗？

随着T-DXd取得HER2+乳腺癌早期新辅、辅助、晚期一线的全线突破，新的挑战也随之而来——如何精准掌握治疗强度，在疗效最大化的同时避免过度治疗，成为临床实践中的核心命题。

从疗程到强度：如何找到最优治疗“刻度”

DB09的亮眼结果奠定了T-DXd在HER2+乳腺癌晚期一线治疗中的新标准，也带来了新的思考。在DB09研究中，中位治疗时长达20个月，虽实现了持久疾病控制，但也提示疗程延长可能带来毒性累积与治疗负担。未来如何确定最佳周期、制定维持策略、精准识别可提前停药或转换维持的患者，是优化长期获益与生活质量的关键方向。

而在早期治疗阶段，DB11和DB05进一步拓展了T-DXd的潜力，为“强化”与“简化”治疗提供了新的临床启示。DB11研究中，T-DXd-THP方案显著提升高危早期患者的pCR率至67.3%（vs ddAC-THP 56.3%），展现出卓越的新辅助强化效应；而DB05研究则证实，对于新辅助治疗后未达pCR的高危患者，T-DXd可将3年IDFS显著提升至92.4%（vs T-DM1 83.7%），首次确立了其在术后辅助阶段的临床优势。这两项术前强化、术后巩固的连贯证据不仅验证了T-DXd在不同治疗阶段的持续获益，也让我们对“治愈窗口前移”的临床愿景更添期待。若T-DXd能够在新辅助或辅助阶段通过深度病理缓解“锁定治愈”，未来有望进一步减少复发风险、缩短治疗周期，真正从延长生存迈向治愈，我们期待未来长期OS与远期安全性数据的验证。

同时，DB11的单药组结果也为临床带来了另一重启示。T-DXd单药在新辅助治疗中展现出一定的疗效（pCR率约43-51%），尽管低于对照组ddAC-THP组的pCR率（约56-57%），但其EFS曲线与ddAC-THP方案几乎重合，提示T-DXd单药活性仍具临床意义，未来或可用于特定降阶场景。这一点在早期Ib/II期DB07研究中亦有所印证：T-DXd单药用于HER2+晚期乳腺癌一线时，12个月PFS率高达80.8%，显示出较强的单药活性基础[11]。值得注意的是，DB09研究中T-DXd单药组目前仍处于盲态，尚未公布相关数据，其是否可在保证疗效的同时减少毒副作用与经济负担，从而实现真正意义上的“精准减负”，值得期待。

不过，如何为不同风险层级患者找到最优治疗“刻度”，仍是未解之问：哪些早期患者可在无需T-DXd强化的前提下，通过传统6周期THP（或TCHP）方案实现pCR；哪些人群可凭短疗程T-DXd方案（DB11）获得充分获益？哪些高危人群则需借助DB05模式的辅助强化？这些问题的答案，或将依赖未来生物标志物的深入研究。

随着T-DXd在早期阶段的前移，晚期一线治疗格局也将被重塑：若患者早期已接受T-DXd，复发后的晚期一线应如何选择——是继续应用T-DXd，或是采用THP/TH+Pyro方案，还是探索新型ADC联合方案？这些都将成为“全线布局”时代亟待回答的关键问题。

图11 T-DXd全线突破新思考

ADC生态的未来：多ADC时代的序贯与差异化管理

随着T-DXd在HER2+乳腺癌中从晚期到早期的持续突破，其全程治疗价值已得到充分验证。越来越多具备差异化作用机制的新型ADC也相继涌现，HER2+乳腺癌治疗正从单一主线迈向多元并行的“生态格局”。

在早期治疗环节，如何管理术前已接受T-DXd的新辅助治疗后仍为non-pCR的患者，成为临床讨论的焦点。T-DM1能否在T-DXd之后继续发挥作用，尚存不确定性。从机制层面看，二者虽同为抗HER2 ADC，但载药类型不同，理论上交叉耐药风险较低。然而，DAISY研究显示约65%的患者在T-DXd治疗后HER2表达下调，提示T-DM1在这一人群中的活性可能受限[12]。因此，未来针对non-pCR患者的治疗决策，亟需结合残余癌负荷（RCB）分级、HER2表达变化及治疗反应特征，探索真正个体化的辅助策略。

在晚期阶段，DB09研究的关键次要终点第二次无进展生存期（PFS2）的结果进一步验证了T-DXd+P方案的长期价值。在各预设亚组中，T-DXd+P组的PFS2均尚未达到，相比对照组获益“一致向左”（HR均＜0.7），表明一线使用T-DXd+P方案不仅能够延长一线PFS，而且不影响后续治疗疗效，有望为患者带来持久生存获益。

图12 DB09关键亚组的PFS2结果

与此同时，在今年ESMO大会上公布的HORIZON-Breast01研究，则以国产ADC SHR-A1811进一步拓展了HER2+乳腺癌在晚期阶段的ADC治疗版图，展现出亮眼的二线疗效[13]。与吡咯替尼+卡培他滨相比，SHR-A1811显著延长mPFS（30.6个月 vs 8.3个月，HR=0.22），ORR达81.7%，不良反应以血液学毒性为主，整体可管可控，有望成为晚期二线治疗新选择。SHR-A1811独特的药物抗体比值（6:1）、拓扑异构酶I载药和稳定连接结构，造就了与T-DXd截然不同的毒性谱和作用机制，为“多ADC时代”的差异化序贯提供可能。

未来的临床决策正从单一药物的突破，迈向序贯策略与精准分层的重塑，在适宜的时机、以恰当的方案，实现疗效与安全的最佳平衡。关键在于基于不同ADC的载荷特征、作用机制与耐药通路，构建以患者生物学特征为核心的个体化治疗模型。在这一过程中，分子分型与动态生物学特征将发挥愈发重要的指导作用。HER2表达异质性、肿瘤免疫微环境状态以及ctDNA监测等新兴指标，有望为治疗强度的选择、疗程的优化及获益人群的识别提供重要参考。

总结与展望

展望未来，随着DB09的晚期一线全面获益、DB05的辅助强化革新、DB11的新辅助治疗进阶，T-DXd正以“全线获益+中枢保护+简化决策”三重优势，重塑HER2+乳腺癌治疗格局。曲终幕启，新的探索已然开始。在以T-DXd为代表的ADC治疗新时代，如何科学考虑ADC药物的排兵布阵，在强化疗效的同时避免过度治疗，并通过生物标志物锁定真正有望治愈的人群，将成为下一乐章的核心旋律。我们期待，在更加科学、有序的治疗生态中，每一位患者都能聆听到属于自己的治愈回响。

专家简介

赵卫红 教授

• 中国人民解放军总医院 肿瘤学部
  

• 主任医师 肿瘤学博士 研究生导师
  

• 中国医药教育协会肿瘤临床科研专业委员会主任委员
  

• 中国抗癌协会康复会学术指导委员会副主委
  

• 中国抗癌协会临床化疗委员会青年委员会常委
  

• 中国抗癌协会第二届肿瘤药物临床研究专业委员会委员
  

• 北京乳腺病防治学会理事
  

• 中国老年肿瘤学会执行委员会委员
  

• 解放军总医院伦理委员会委员
  

• 担任中华乳腺病杂志、解放军医学杂志、中华微生物与免疫杂志等多家 学术刊物编委和审稿专家

参考文献：

[1]Harbeck N, et al. DESTINY-Breast11: neoadjuvant trastuzumab deruxtecan alone or followed by paclitaxel + trastuzumab + pertuzumab vs ddAC-THP for high-risk HER2+ early breast cancer. 2025 ESMO. 291O.

[2]Charles G, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients (pts) with high-risk human epidermal growth factor receptor 2–positive (HER2+) primary breast cancer (BC) with residual invasive disease after neoadjuvant therapy (tx): Interim analysis of DESTINY-Breast05. 2025 ESMO LBA1.

[3]Loibl S, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) + pertuzumab vs taxane + trastuzumab + pertuzumab (THP) for patients with HER2+ advanced/metastatic breast cancer: additional analyses of DESTINY-Breast09 in key subgroups of interest. 2025 ESMO. LBA18.

[4]Sara M, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) + pertuzumab (P) vs taxane + trastuzumab + pertuzumab (THP) for first-line (1L) treatment of patients (pts) with human epidermal growth factor receptor 2–positive (HER2+) advanced/metastatic breast cancer (a/mBC): Interim results from DESTINY-Breast09. 2025 ASCO LBA1008.

[5]Raghavendra AS, et al. Breast Cancer Brain Metastasis: A Comprehensive Review. JCO Oncol Pract. 2024 Oct;20(10):1348-1359.

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[13]Song ER, et al. SHR-A1811 versus pyrotinib plus capecitabine in human epidermal growth factor receptor 2-positive (HER2+) advanced/metastatic breast cancer (BC):a multicenter, open-label, randomized, phase 3 study (HORIZON-Breast01). 2025 ESMO. LBA19.

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