《自然-医学》：近半数患者肿瘤“无残留”！胃癌围术期新方案实现高效缓解

在消化道肿瘤领域，HER2阳性食管胃交界处腺癌（EGA）一直是临床治疗的难点。尽管FLOT化疗方案（氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂+多西他赛）已成为可手术患者的围术期标准疗法，HER2靶向治疗在晚期患者中地位明确，但在围术期治疗中，如何整合靶向、免疫与化疗，以追求更深度的病理缓解和更长久的生存，仍是悬而未决的问题。

近期，《自然-医学》（

Nature Medicine

截图来源：Nature Medicine

该试验在德国11个中心共招募纳入了31名非转移性、HER2阳性的可切除EGA患者（肿瘤位于食管胃交界处[I-III型]或胃部[cT2-4，任何N或M0期]）。患者术前接受FLOT化疗（每2周一次、共4个周期），同时接受帕博利珠单抗和曲妥珠单抗治疗（每3周一次，共3个周期）。最后一次术前给药至少4周后进行手术。术后，患者继续接受4周期相同方案的化疗联合免疫治疗，并后续使用最多11个周期的帕博利珠单抗和曲妥珠单抗维持治疗，总疗程约一年。

本次中期分析结果报告了主要终点之一pCR（另一个主要终点2年无病生存率[DFS]尚需积累数据后评估）。

在所有31例患者中，pCR高达48.4%。此外，另有19.4%的患者达到了病理次全缓解（pSR）。这意味着，67.7%患者获得了主要病理缓解。此外，分别有9.7%和19.4%患者实现病理部分缓解（pPR）和病理轻微缓解（pMR）。

病理缓解定义如下：

pCR：Becker分级为TRG1a（无残留肿瘤），且无残余淋巴结转移

pSR：Becker分级为TRG1b，反映肿瘤消退≥90%

pPR：Becker分级为TRG2，肿瘤消退50%-90%

pMR：Becker分级为TRG3，肿瘤消退<50%

1例患者在未出现疾病进展的情况下拒绝手术。所有接受手术的30名患者均实现了R0切除，即显微镜下完全切除了肿瘤。在所有手术患者中，pCR为50.0%，pSR为20.0%，pPR为10.0%，pMR为20.0%。

▲手术患者病理缓解情况（图片来源：参考资料[1]）

论文指出，高达近50%的pCR意味着临床需要思考能否实现器官保留、避免手术创伤，尤其是在治疗反应极佳的患者群体中。

组织病理学分析显示，83.3%的切除标本未见淋巴血管侵犯，93.3%的切除标本未见血管侵犯。术后分期评估显示，65.2%（15例/23例）的胃食管交界处或远端食管肿瘤和57.1%（4例/7例）的胃癌患者，肿瘤分期降至IA期或更低。

亚组分析显示，这一三联围术期方案在患者中普遍带来缓解：虽然HER2高表达（免疫组化3+）、PD-L1联合阳性评分（CPS）高且T分期较低的肿瘤往往疗效更佳，但HER2免疫组化2+/ISH+、PD-L1低表达甚至阴性（CPS <10），T3-4期的患者中也观察到相当比例的pCR等各级别缓解。

▲手术患者中不同亚组的病理缓解情况（图片来源：参考资料[1]）

该方案的安全性与预期一致。大多数不良事件归因于化疗。48.4%的患者出现了3级及以上的治疗相关严重不良事件，最常见的是腹泻、中性粒细胞计数下降和白细胞计数下降，未出现治疗相关死亡。尽管再手术率（26.7%）略高于同类研究数据，但无术后30天内死亡病例，研究者认为整体方案可行。

PHERFLOT试验将HER2阳性EGA的围术期pCR显著提升，表明在标准化疗基础上，同时阻断HER2和PD-1通路能够产生协同增效作用，且在不同亚组中都显示出不俗的活性。未来长期的生存获益数据的揭晓将进一步解答pCR率的提高是否能转化为DFS的改善。

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题图来源：123RF

参考资料

[1] Alexander Stein, et al., (2025). Perioperative pembrolizumab, trastuzumab and FLOT in HER2-positive localized esophagogastric adenocarcinoma: a phase 2 trial. Nat Med, DOI: 10.1038/s41591-025-03979-y

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