吉林大学苏维恒团队联合中国科学院研发高保护性流感疫苗

流感仍是当今全球呼吸道传染病防控的核心挑战——尽管现有流感减毒活疫苗（LAIV）通过鼻喷接种可诱导黏膜免疫，理论上具备“防感染”潜力，但市售产品中普遍存在的高比例的缺损干扰颗粒（DIPs），可能制约着其保护效力的“天花板”。

近日，吉林大学生命科学学院苏维恒教授团队联合中国科学院北京基因组研究所陈非研究员团队，在这一领域取得关键突破：通过优化疫苗生产工艺降低DIPs 比例，成功研发兼具强效免疫原性与广谱交叉保护能力的流感减毒活疫苗。相关研究成果以“Live attenuated influenza vaccine with low proportions of defective interfering particles elicits robust immunogenicity and cross-protection” 为题，于 2025 年 10 月 31 日在线发表于国际期刊《自然・通讯》（Nature Communications, IF=15.7），为流感疫苗的性能升级提供了可落地的技术路径。

一、行业痛点：高DIPs可能是商业化LAIV 的 “隐形短板”

作为可通过鼻喷接种的商业化流感疫苗，LAIV 的核心优势在于能模拟自然感染过程，在呼吸道黏膜形成第一道免疫防线（分泌型 IgA），同时激活系统性免疫。但长期以来，行业忽视了一个关键问题：商业化 LAIV 生产中会伴随大量 DIPs 产生。DIPs 是病毒复制过程中形成的缺损颗粒，虽无感染性，却会与标准病毒（STV）竞争宿主细胞内的复制资源（如RdRp、NP蛋白等），直接抑制STV 在呼吸道的复制效率，而LAIV 的免疫原性恰恰依赖于其在呼吸道的有限复制。研究团队首先对 2016-2017 流行季的三株商业 LAIV 单价原液进行分析，结果令人惊讶：其 DIPs 比例高达 92.7%~99.5%，仅有 0.5%~7.3% 是具有复制能力的 STV。进一步通过 NGS 测序发现，这些 DIPs 的缺损基因组（DVGs）主要集中在 PA、PB2、PB1 和 HA 等关键基因节段，且存在多样的内部缺失位点。

图1 . LAIVs单价原液中DIPs的鉴定与低DIPs LAIV的制备

二、技术突破：优化工艺实现DIPs “减法”，大大提升复制效率

针对高DIPs 的痛点，研究团队从疫苗生产工艺入手，通过精准调控鸡胚接种剂量与尿囊液收获时间，成功实现了 DIPs 比例的可控降低：制备出DIPs 比例仅 64.0% 的低 DIPs LAIV。对比传统工艺制备的高DIPs LAIV（99.5% DIPs），STV 比例提升了 72 倍。更关键的是，低DIPs LAIV 在保留冷适应（ca）、温度敏感（ts）等减毒特性（att）的同时，展现出显著的复制优势：经鼻接种小鼠后，低DIPs LAIV 仅在上呼吸道复制，虽然初始复制水平较低，但在之后的几天内病毒载量逐步升高并超越高DIPs LAIV，且全程无体重下降、肺部感染等不良反应。

图2. 低DIPs LAIV的复制能力与安全性

三、机制解析：低DIPs的LAIV诱导了特定细胞群的变化及增强的抗原提呈

scRNA-seq显示，低DIPs LAIV的接种增加了小鼠上呼吸道中的杯状细胞、M细胞和中性粒细胞的比例。其中杯状细胞和M细胞是重要的功能性上皮细胞，它们在将腔内抗原传递给下方的固有层抗原呈递细胞方面起着关键作用，这表明低DIPs LAIV在诱导适应性免疫反应方面的能力增强。与高DIPs LAIV相比，低DIPs LAIV的杯状细胞显著上调了多种固有免疫基因的表达和固有免疫信号通路。这些独特的变化共同增加了DC细胞向淋巴结的疫苗抗原提呈。

图3低DIPs的LAIV诱导了特定细胞群的变化及增强的抗原提呈

四、核心优势：免疫原性+ 交叉保护“双升级”，保护效力超过传统疫苗

基于低DIPs LAIV的复制优势与独特的抗原提呈优势，其诱导的呼吸道黏膜分泌型IgA、血清IgG及中和抗体滴度均显著高于高DIPs LAIV组，且分泌型IgA结合广谱性好，中和抗体持久性更强，能够广泛中和多种H3N2和H1N1毒株。

图4 小鼠中低DIPs的H3N2 LAIV疫苗接种诱导的黏膜和体液免疫反应

小鼠攻毒实验进一步验证了其保护效果：低DIPs（64.0 %）LAIV和中间浓度DIPs（89.4 %）LAIV对高致死剂量H3N2同源毒株及异源H1N1和H1N1pdm09毒株的攻毒均能提供完全保护，肺组织病毒载量很低，肺部病理损伤微弱，显著优于高DIPs（99.5 %）LAIV与灭活疫苗。

图5 低DIPs LAIV疫苗对小鼠在多亚型流感病毒株致死性攻毒中的保护作用

五、产业意义：可进行工业推广，为减毒疫苗优化提供“通用策略”

该研究的价值不仅在于研发性能更优的流感疫苗，更在于为生物制品行业提供了一条“通过调控 DIPs 提升复制型疫苗效力” 的通用策略，仅需优化生产中接种剂量，无需改造生产线，即可降低DIPs 比例，成本可控，易于产业化推广。同时可拓展至其他复制型疫苗，如基于LAIV载体疫苗（如SARS-CoV-2）、麻疹、腮腺炎、脊灰等RNA 病毒疫苗中，该策略可为这些疫苗的效力提升提供参考。目前，研究团队已完成低DIPs LAIV的制备稳定性验证，三批制备的DIPs 比例稳定在 59%~69%。若通过GMP 条件的验证，可作为工业应用的候选策略。

论文信息：

M Wu, P Wang, L Wang, C Li, R Sheng, H Dong, X Fu, E Zhou, C Zhang, T Lu, Z Jin, J Qin, Y Miao, L Yue, D Pan, C Li, C Liang, I Kiseleva, L Rudenko, C Jiang, F Chen, W Su. Live attenuated influenza vaccine with low proportions of defective interfering particles elicits robust immunogenicity and cross-protection. Nature Communications, (2025)16:9647. DOI: 10.1038/s41467-025-64651-0.

https://doi.org/10.1038/s41467-025-64651-0

第一单位：吉林大学生命科学学院/艾滋病疫苗国家工程实验室

通讯作者：苏维恒（吉林大学）、陈非（中国科学院北京基因组研究所）

并列第一作者：吴敏（吉林大学）、王沛晗（中国科学院北京基因组研究所）

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