STTT：四川大学何勤/李曼团队开发阿尔茨海默新疗法

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经退行性疾病，其特征为两种病理标志：β-淀粉样蛋白（Aβ）在细胞外沉积，与多种蛋白质聚集形成蛋白斑块；以及细胞内过度磷酸化的tau 蛋白积累，导致神经原纤维缠结。这些改变会损害神经元功能，促进有毒蛋白质聚集，破坏金属离子稳态，并引发炎症反应，所有这些都会促使阿尔茨海默病的发展。

目前获批用于治疗阿尔茨海默病（AD）的药物疗法，例如乙酰胆碱酯酶抑制剂和 NMDA 受体拮抗剂，仅能缓解症状，而不能改变疾病的发展进程。相比之下，抗 Aβ 单克隆抗体的出现，标志着向疾病修正策略的转变。这些单克隆抗体能减轻一些患者的 Aβ 斑块负担，并减缓认知能力下降；然而，它们存在显著的局限性：血脑屏障（BBB）渗透率低，需要高剂量全身给药；对新生成的 Aβ 无作用，对 tau 蛋白病理的影响也有限。同样，新兴的抗 tau 蛋白疗法，也面临着脱靶毒性以及临床疗效不佳等挑战。

2025 年 11 月 3 日， 四川大学华西药学院何勤教授、李曼副教授等 在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊发表了题为：Microglia-derived nanovesicles synchronize macroautophagy and chaperone-mediated autophagy for Alzheimer’s disease therapy 的研究论文。

该研究开发了小胶质细胞脂质体融合挤出法（ Microglia-Liposome Fusion Extrusion，简称为MiLi-FE），用于制备小胶质细胞来源的纳米囊泡，可突破血脑屏障， 共递送雷帕霉素和AR7，同时激活阿尔茨海默病中失调的巨自噬和分子伴侣介导的自噬， 以治疗阿尔茨海默病。

细胞自噬失调是阿尔茨海默病（AD）的一个显著特征，但其中巨自噬（macroautophagy）和分子伴侣介导的自噬（chaperone-mediated autophagy，CMA）受损的程度仍不清楚。

在这项最新研究中，研究团队证实，在阿尔茨海默病模型小鼠中，巨自噬和分子伴侣介导的自噬均受到破坏，且先于 β-淀粉样蛋白（Aβ）的积累，并推动疾病的发展。然而，治疗性自噬调节受到血脑屏障（BBB）的严重限制。

为克服这一难题，研究团队开发了小胶质细胞脂质体融合挤出法（Microglia-Liposome Fusion Extrusion，简称为MiLi-FE），这是一种用于制备小胶质细胞来源的纳米囊泡（AR@ENV）的方法，可实现AR7（一种 CMA 诱导剂）和雷帕霉素（一种巨自噬诱导剂）的共递送。

AR@ENV 利用其源自小胶质细胞膜的特性，能够有效地穿过血脑屏障，并靶向阿尔茨海默病患者大脑中的炎症部位，在那里被神经元内化。一旦进入细胞内，它们会同步激活两种自噬途径：AR7 会拮抗维甲酸受体 α（RARα）以增强分子伴侣介导的自噬，而雷帕霉素则会抑制 mTOR 以促进巨自噬。

这种协同激活，增强了 β-淀粉样蛋白（Aβ）和其他有毒蛋白聚集体的清除，恢复了蛋白质稳态，并提供了强大的神经保护作用。此外，该策略还改善了神经炎症，并在两种不同的阿尔茨海默病小鼠模型中显著挽救了认知缺陷。

通过将同步双自噬激活与靶向仿生递送相结合，AR@ENV 有望成为治疗阿尔茨海默病的候选药物。此外，MiLi-FE 平台为向中枢神经系统（CNS）递送多种治疗药物提供了一种灵活且可扩展的方法，从而将其潜在适用性扩展到一系列神经系统疾病。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02453-y