Cell Rep丨揭示肾癌中糖原与脂滴交互作用关键机制

透明细胞肾细胞癌（ ccRCC ）作为最常见的肾癌亚型，其最典型的病理特征便是细胞内大量糖原和脂滴的异常积聚。这种现象早在数十年前就被病理学家所发现，然而这两种看似独立的能量储存物质之间是否存在直接的空间与功能联系，其背后的分子机制及其在肿瘤进展中的生物学意义，长期以来始终是未解之谜。

河南省医学科学院李红乐教授、 河南省肿瘤医院王浩博士 、天津大学陈瑞冰教授 与天津医科大学第二医院王勇主任 团队合作在Cell Reports发表 题为：STBD1 mediates the crosstalkbetween glycogen and lipid droplets in clear cell renal cell carcinoma的 研究 成果 ，系统性地揭示了连接糖原与脂滴代谢的关键桥梁分子STBD1及其在ccRCC发生发展中的核心作用。该研究首先通过对50对ccRCC肿瘤与正常肾组织的深度蛋白质组学分析，发现糖原代谢通路和脂滴相关通路在肿瘤组织中同步显著激活。这一发现从分子层面印证了 ccRCC 独特的代谢重构特征。

为了深入探索脂滴的蛋白质组成及其功能调控网络，研究团队创新性地构 建了基于HILPDA- TurbolD 的邻近标记系统，实现了活细胞内脂滴表面蛋白质组的原位捕获与鉴定。通过这一先进技术，研究人员意外地发现已知的糖原结合蛋白STBD1是一个未被认识的脂滴相关蛋白。进一步的验证实验确认了STBD1在多种 ccRCC 细胞系中与脂滴存在明确共定位。

在机制探索层面，研究团队揭示了STBD1靶向脂滴的精确分子机制。他们发现STBD1的N端含有一个保守的豆蔻酰化修饰位点，通过代谢标记、点击化学和突变体验证等一系列实验，证实了豆蔻酰化修饰是STBD1锚定至脂滴表面的关键信号。更有趣的是，STBD1通过其C端的碳水化合物结合结构域与糖原颗粒结合，从而在细胞内构建了连接糖原与脂滴的物理桥梁，促进了两者之间的空间接近和功能耦合。一方面，STBD1的缺失导致脂滴数量显著减少，同时伴随着甘油三酯和胆固醇含量的下降，表明其参与调控脂滴的生物合成过程。另一方面，STBD1作为已知的糖噬受体，也被发现参与脂噬过程的调控 ，而这一过程依赖于 STBD1的LC3相互作用区域(LIR)与ATG8家族蛋白的结合能力 。进一步通过整合蛋白质组学和脂质组学分析，全面描绘了STBD1调控的代谢网络。结果显示，STBD1缺失引起自噬相关蛋白和脂质代谢酶的广泛下调，同时导致脂质组成发生显著改变，特别是多不饱和脂肪酸磷脂含量的增加。

此外，该 研究发现了靶向STBD1-脂滴轴的治疗潜力。STBD1敲低细胞表现出对铁死亡诱导剂RSL3的高度敏感性，伴随着脂质过氧化水平的显著升高。在功能上，STBD1缺失显著抑制了肿瘤细胞的增殖、侵袭能力，而补充油酸仅能部分挽救这种表型。在动物模型中，STBD1敲低显著抑制了肿瘤生长，而RSL3处理则进一步增强了这种抑制效果。重要的是，野生型STBD1而非豆蔻酰化缺陷突变体能够有效逆转这些表型，证实了STBD1-脂滴相互作用在肿瘤进展中的关键作用。

这项研究不仅揭示了STBD1作为桥梁分子连接糖原和脂滴代谢的全新功能，建立了"糖噬-脂噬协同调控"的代谢新模式，还为理解肿瘤细胞如何协调不同能量储存物质以适应微环境压力提供了全新视角。从转化医学角度看，STBD1介导的代谢轴可能成为 ccRCC 治疗的潜在靶点，特别是与铁死亡诱导剂联用的治疗策略，为开发新的代谢靶向疗法提供了理论基础。

原文链接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)01200-8

制版人：十一

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