复旦中山，Gut+1！这篇论文表型明确，机制清晰，靶点可成药，重点推荐！

2025年10月，复旦大学附属中山医院的研究团队在Gut杂志发表题为Galectin-4 drives anti-PD-L1/BVZ resistance by regulating metabolic adaptation and tumour-associated neutrophils in hepatocellular carcinoma的研究成果。该研究聚焦晚期肝细胞癌（HCC）一线治疗方案阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（ATZ/BVZ）的耐药问题。通过单细胞测序技术和前瞻性临床队列研究，首次发现并证实Galectin-4是导致免疫治疗耐药和患者预后不良的关键驱动因子，并阐明机制，找到解决方案。

该研究完全符合表达我们整理的表达有差异（这里是治疗响应有差异），差异影响表型，做表型，做机制，做转化的规律。因为临床队列的加持，所以可以发表到领域内顶刊上。

1. 表达有差异。在ATZ/BVZ耐药的肝癌患者中，Galectin-4表达显著上调，且其高表达与预后不良及CD8+ T 细胞浸润减少相关。

2. 差异影响表型。Galectin-4过表达促进肿瘤生长，并诱导免疫抑制性微环境：CD8+ T 细胞减少，PD-L1+ 中性粒细胞增多，导致免疫治疗耐药。

3. 做机制。机制上，研究揭示了Galectin-4通过与代谢关键酶LDHA相互作用，阻止其被TRIM28介导的泛素化降解，从而稳定LDHA蛋白。这不仅增强肿瘤糖酵解，还通过HIF-1α信号通路放大CXCL6分泌，最终导致大量抑制性肿瘤相关中性粒细胞（TANs）浸润，排挤杀伤性CD8+ T 细胞，形成免疫抑制微环境，导致治疗失败。

4.做转化。筛选小分子药物。

4.做转化。该研究筛选并验证靶向Galectin-4小分子抑制剂松果菊苷（Echinacoside），它能有效逆转耐药，为克服ATZ/BVZ耐药的肝癌患者提供了极具潜力的治疗新策略。

本研究揭示Galectin-4通过代谢‑免疫轴驱动肝癌免疫治疗耐药的新机制，并提出靶向Galectin-4的转化策略，为克服临床耐药提供新方向。