STTT | 中国医学科学院肿瘤医院冉宇靓教授等揭示胃癌代谢新机制，二甲双胍联合用药展现强效抗肿瘤效果

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近日，中国医学科学院肿瘤医院冉宇靓教授等发表在国际顶级期刊《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy，IF=52.7）的一项开创新研究：首次系统揭示了糖酵解关键酶α-烯醇化酶（ENO1）通过调控细胞内ATP池与乳酸稳态，协同激活PI3K/AKT和AMPK/mTOR信号通路，进而促进胃癌干细胞特性及恶性进展的全新机制，该研究为胃癌的代谢靶向治疗提供了突破性理论依据。

ENO1调控胃癌干性的机制示意图

代谢重编程驱动胃癌干性：ENO1为核心枢纽

ENO1高表达与胃癌患者不良预后及干细胞样特性相关

研究团队通过组织芯片及免疫组化分析发现，ENO1在胃癌组织中表达显著上调，且高表达与患者不良预后密切相关。功能实验表明，ENO1过表达可显著增强胃癌细胞的成球、迁移、侵袭能力及干细胞标志物表达，而敲低ENO1则逆转上述表型。进一步的动物实验证实，ENO1高表达显著促进肺癌转移，提示其作为胃癌恶性进展的关键驱动因子。

双通路协同调控机制：ATP与乳酸扮演信号分子

ENO1通过调控PI3K/AKT和AMPK/mTOR通路促进干细胞样特性

研究首次提出“代谢物-信号通路”双向调控模型：ENO1通过增强糖酵解，提升细胞内ATP和乳酸水平。其中，胞内ATP池可直接浓度依赖性地激活PI3K/AKT通路，形成“糖酵解-ATP-PI3K/AKT”正反馈循环；而乳酸则通过调节全局乳酸化水平及依赖糖酵解来源的ATP协同激活PI3K/AKT通路，共同促进上皮-间质转化和肿瘤干性。值得注意的是，乳酸的功能发挥需以糖酵解来源的ATP为前提，揭示二者在代谢信号传导中的协同作用。

ENO1通过调节乳酸和ATP的产生以激活PI3K/AKT通路，进而促进肿瘤侵袭和干性

靶向治疗新策略：双药联用显协同效应

乳酸以剂量依赖性方式促进肿瘤侵袭和干性，该过程由糖酵解来源的ATP依赖性PI3K/AKT激活所介导

基于上述机制，研究团队探索了靶向代谢通路的联合治疗策略。体外及体内实验表明，临床常用药物二甲双胍（AMPK激活剂）联合PI3K抑制剂科帕利西布可显著抑制肿瘤细胞活力、成球及转移能力。更令人振奋的是，二甲双胍与乳酸转运体抑制剂Syrosingopine联用，通过同步靶向ATP合成与乳酸外排，协同抑制PI3K/AKT通路并激活AMPK/mTOR通路，在小鼠移植瘤模型中表现出强效抗肿瘤效果，且毒性可控。

同时靶向ATP和乳酸可抑制胃癌细胞的干性及肿瘤生长

临床转化与未来展望

该研究不仅阐明了ENO1在胃癌代谢重编程中的核心地位，更开创性地揭示了ATP与乳酸作为信号分子直接调控致癌通路的新机制，为破解胃癌治疗耐药难题提供了全新视角。代谢靶向治疗联合传统信号通路抑制剂，或将成为精准肿瘤学的重要发展方向。

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02451-0

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