Cancer Res | 发现非小细胞肺癌放射抗性的潜在新机理

放射抗性(Radioresistance)是导致非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer, NSCLC)治疗失败的主要原因之一。2025年10月23日,哈尔滨医科大学尹航和王校媛共同通讯在Cancer Research(IF=12.5)在线发表题为“PRMT3 Drives IDO1-DependentRadioresistanceand Immunosuppression by Promoting Kynurenine Metabolism in Non-Small Cell Lung Cancer”的研究论文,该研究鉴定出肿瘤内的PRMT3是影响放疗敏感性和T细胞抗肿瘤活性的关键介质。在肿瘤细胞中,PRMT3通过介导转录因子TFAP2A的精氨酸甲基化,增强其与IDO1启动子的结合。甲基化的TFAP2A表现出更长的半衰期、增加的核定位及更强的二聚体形成能力,最终上调IDO1的表达,促进犬尿氨酸(Kynurenine,Kyn)的合成。
Kyn水平的升高不仅增强了肿瘤细胞的放射抗性,还通过激活芳烃受体(aryl hydrocarbon receptor,AhR),抑制了CD8+T细胞的浸润与功能。有趣的是,当联合药理学抑制PRMT3与IDO1时,可有效破坏TFAP2A–IDO1–Kyn信号轴,从而克服放射抗性,激活抗肿瘤免疫反应,并最终实现肿瘤清除。综上所述,本研究揭示了PRMT3介导的犬尿氨酸代谢在NSCLC放射抗性及免疫逃逸中的关键作用,并为肺癌治疗提供了潜在的干预策略与理论依据。

肺癌已成为全球范围内的重要公共卫生问题。非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer, NSCLC)是其中最主要的类型,对全球人类健康造成了深远影响。放射治疗抗性是NSCLC治疗后复发与转移的重要原因之一,从而显著降低患者的生存率。RNA的N6-甲基腺苷(m6A)修饰、转录因子以及巨噬细胞极化状态等,均被认为在调控肿瘤放射敏感性中发挥关键作用。特定的基因表达谱可能构成肿瘤放疗抗性的分子基础。因此,深入研究与放疗相关的肿瘤基因表达模式及调控网络,是应对治疗耐受性的一条有效途径。近期研究显示,肿瘤的代谢状态会在疾病进展过程中发生动态变化。阐明代谢重编程如何支持肿瘤进展,并鉴定其关键代谢环节,将有助于开发有效的抗复发治疗策略。犬尿氨酸(kynurenine, Kyn)代谢通路主要负责人体内色氨酸(tryptophan, Trp)的分解代谢。吲哚胺2,3-双加氧酶1(indoleamine 2,3-dioxygenase 1, IDO1)催化Trp降解并合成Kyn。多种肿瘤中表现出Kyn代谢升高及IDO1过度表达,且IDO1水平与患者总生存时间呈负相关。在NSCLC中,超过一半患者呈IDO1阳性,其过表达与化疗耐受性相关。此外,放疗前IDO1活性升高与放射性肺损伤风险增加相关,放疗后IDO1活性升高则与III期NSCLC患者接受同步或序贯放化疗后的生存结局不良有关。在NSCLC的放疗病例中,IDO1与PD-L1常共表达,抑制IDO1可克服抗PD-1治疗耐药性。IDO1通过催化Kyn的合成,塑造了免疫抑制性肿瘤微环境,抑制效应性CD8+T细胞功能。然而,多个旨在阻断IDO1活性或Kyn代谢的临床试验相继失败,提示在基于IDO1抑制剂的治疗策略中患者分层的重要性。此外,Kyn代谢上游的组织特异性调控复杂性可能与肿瘤特征密切相关。因此,阐明IDO1与其他信号通路间的相互作用机制,以及IDO1在癌症中持续激活的分子基础,对于理解其功能代偿机制及开发更有效的治疗策略至关重要。

靶向PRMT3-IDO1轴使非小细胞肺癌放疗增敏(图片源自Cancer Research)蛋白精氨酸甲基化(protein arginine methylation)是一种由精氨酸甲基转移酶家族(PRMTs)介导的广泛蛋白翻译后修饰形式,在多种生理与病理过程中发挥重要作用。PRMTs一方面可以通过调控肿瘤细胞死亡、线粒体稳态及脂肪酸合成来影响肿瘤进展与治疗反应;另一方面,精氨酸甲基化亦是干扰素信号通路与肿瘤免疫激活的核心调控节点。然而,PRMT在肺癌放疗抗性中的作用仍亟待进一步研究。在本研究中,作者发现肿瘤内源性精氨酸甲基转移酶PRMT3是NSCLC放射抗性的重要调控因子。PRMT3通过TFAP2A–IDO1轴调控肿瘤细胞内的Kyn代谢。Kyn的增加促进了其在肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)中的释放,激活了CD8+T细胞内的芳烃受体(AhR),从而诱导T细胞衰竭,推动肿瘤免疫逃逸。更为重要的是,作者的研究显示,靶向PRMT3可显著调节CD8+T细胞的浸润与功能。药理学抑制PRMT3能增强放疗的抗肿瘤效应,有效抑制肿瘤生长,为NSCLC的治疗提供了新的潜在靶点与策略。
原文链接:
https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-24-4162