Advanced Science：河南农大团队揭示“牧草之王”驱动益生菌恢复肠道年轻态的新机制

来源：市场资讯

（来源：抗衰老产业联盟）

随着全球老龄化加剧，与衰老相关的肠道功能衰退正成为一个紧迫的健康难题。科学家们发现，肠道干细胞是维持肠道年轻的“发动机”，一旦其功能减退，就会导致肠道健康状况失衡、再生能力下降。

近年来，研究进一步揭示，我们体内的肠道菌群作为“第二基因组”，其失衡是衰老的推手之一。幸运的是，自然界的馈赠正为我们带来新的希望。紫花苜蓿（俗称“牧草之王”）中的皂苷，作为一种植物活性成分，此前已被发现具有调节菌群的潜力，但它能否通过重塑菌群来直接“重启”肠道干细胞，一直是个谜。

近日，来自河南农业大学的科学团队在国际著名期刊Advanced Science上在线发表了一篇题为“Medicago Sativa L. Saponin-Driven Lactobacillus Intestinalis Restores Intestinal Stemness in Naturally Aged Mice via the Bile Acid-FXR-Wnt Signaling Axis”的研究性论文。

文章首次系统揭示了紫花苜蓿皂苷（AS）通过调控肠道菌群-胆汁酸代谢轴，增强肠道干细胞功能、延缓肠道衰老的完整机制。

紫花苜蓿，又称紫苜蓿、三叶草，是豆科苜蓿属的多年生草本植物。它原产于伊朗，后传入中国，已有两千多年的栽培历史，如今在全球广泛分布，尤其在中国北方地区种植普遍。作为“牧草之王”，紫花苜蓿富含蛋白质、维生素和矿物质，是牛羊等家畜的优质饲料。同时，它也是一种药食同源的植物，传统医学认为其具有清热凉血、利湿退黄、通淋排石的功效，可用于缓解热病、黄疸、尿路结石等病症。现代研究发现，紫花苜蓿中的黄酮类、皂苷类等成分还具有抗氧化、调节血脂、增强免疫力等作用，对维护心血管健康和身体机能有一定益处。此外，紫花苜蓿根系发达，能固氮肥田、涵养水源，兼具生态修复和经济价值。

研究人员发现，给自然衰老的100周龄小鼠口服紫花苜蓿皂苷（AS）四周后，其肠道上皮细胞的增殖与分化能力显著增强，肠道干细胞活性明显提升，并伴随着Wnt信号通路的关键蛋白β-catenin及其活性形式的表达上调，表明AS通过激活Wnt/β-catenin通路促进了肠道干细胞的自我更新与多向分化。

进一步分析肠道菌群发现，AS处理显著改变了衰老小鼠的肠道微生物组成，尽管菌群α多样性无显著变化，但整体结构发生明显偏移，其中乳酸杆菌属，尤其是Lactobacillus intestinalis的丰度显著上升。体外共培养实验证实，AS及其部分组分（如大豆皂苷IV等）能直接促进L. intestinalis的生长，表明AS可作为其碳源。相关性分析显示，L. intestinalis的丰度与肠道增殖标志物Ki67、干细胞标志物Lgr5以及活性β-catenin的表达均呈强正相关，提示该菌是AS发挥抗肠道衰老作用的关键功能菌。

为了确认肠道菌群在AS效应中的必要性，研究采用抗生素清除小鼠肠道菌群后发现，AS对肠道干细胞增殖、活性及Wnt通路的促进作用完全消失。反之，将AS处理小鼠的粪菌移植给抗生素处理的衰老小鼠，则能重现AS的促增殖、增强干细胞活性及激活Wnt通路的效果，证明了AS的作用严格依赖于肠道菌群。

直接给衰老小鼠灌服L. intestinalis也可模拟AS的效果：促进肠道隐窝细胞增殖、增加干细胞数量、增强肠类器官的出芽与分支复杂度，并激活Wnt信号通路。这表明L. intestinalis本身足以增强衰老肠道的再生能力。代谢组学分析进一步揭示，L. intestinalis处理显著提高了粪便中次级胆汁酸熊去氧胆酸（UDCA）的水平。机制上，L. intestinalis能将初级胆汁酸CDCA转化为UDCA，此过程依赖于其产生的7α-HSDH酶活性，而AS能进一步增强这一转化。

随后的功能验证表明，口服UDCA可直接促进衰老小鼠肠道干细胞增殖与分化，激活Wnt通路，并抑制法尼醇X受体（FXR）信号通路。在肠类器官和肠上皮细胞系中，UDCA通过拮抗FXR，解除其对Wnt通路的抑制，从而增强干细胞活性与类器官生长，而FXR激动剂GW4064可逆转此效应。这明确了UDCA-FXR-Wnt是AS和L. intestinalis发挥作用的关键信号轴。

最后，研究在种群水平证实了这一机制的相关性：年轻小鼠的L. intestinalis丰度和粪便UDCA水平均显著高于老年小鼠，且两者呈正相关。分析人类公共数据库发现，年轻人粪便中的UDCA浓度也显著高于老年人和百岁老人，表明UDCA水平随年龄增长而下降是一个跨物种的普遍现象。

综上所述，本研究勾勒出一条从天然植物成分到特定益生菌，再到关键代谢物，并通过分子通路最终作用于肠道干细胞功能的清晰路径。这不仅深化了对天然产物抗衰老机制的理解，也为开发以益生菌或胆汁酸代谢为靶点的膳食补充剂或干预策略，以延缓肠道衰老、促进健康老龄化提供了重要的理论依据和前瞻视角。

参考文献：

https://doi.org/10.1002/advs.202515370