4天逆转皮肤衰老？Nature：补充生长因子，一键焕新松垮暗哑脸！

在皮肤抗衰这件事上，我们或许从未像现在这样认真过：研究成分、遵循复杂的护肤流程，从基础保湿到“早维C晚维A”，再到各种精华的叠加，每步都力求精准。但结果嘛……却常常令人沮丧，钱花了一大堆，但皮肤衰老的趋势依然难以阻挡。

是我们还不够努力，还是努力的方向从一开始就错了？

先别急着换更贵的精华！最近，来自《Nature》正刊上的一篇研究发现：导致你皮肤暗沉的原因，很可能不在表皮，而是更深层次的问题——我们体内的一种关键免疫细胞的神秘失踪，引发了整个真皮层微循环系统的功能衰退。

脸黄，可不能只怪胶原蛋白~

想让皮肤状态拉满，吹弹可破还白里透红？那光靠涂涂抹抹可不够，可得好好关注一下那张深埋在我们真皮层下的，由无数微血管构成的毛细血管网络。

图注：我们皮肤真皮层下的毛细血管网络示意图

它的任务就俩：1、为皮肤细胞输送生存所必需的氧气和营养物质；2、带走它们产生的废物。看似简单，但要保持它的健康通畅，才是你皮肤能有红润色泽以及强大修复能力的根本保障。

但现实很残酷：随着衰老，这张对皮肤至关重要的毛细血管网络会出现名为“毛细血管稀疏化”的问题， 血管会变得越来越稀疏，功能也开始大不如前。反映到你的脸上的话，就是皮肤逐渐失去了年轻时的红润感与透亮光泽，变得暗沉无比，毫无气色。

图注：在正常的生理衰老过程中，皮肤的毛细血管网络也在悄然缩水

不过，血管网络衰退的真相还远不止于此，除了与毛细血管稀疏化有关以外，它还与一种特定免疫细胞的神秘消失密切相关——毛细血管相关巨噬细胞（CAMs）。

这是一种非常特殊的免疫细胞，与其他在血液中到处巡逻打怪的免疫细胞不同，它会紧紧附着在毛细血管的外壁上，是清理血管损伤，维护血管健康的绝对主力。

图注：在用激光制造血管堵塞（血栓）后，周围的CAMs（绿色）会主动聚集并清理损伤，血管在7天后基本恢复了通畅，而缺乏CAMs的区域，血管堵塞物和碎片（黄色箭头）在7天后依然大量存在，血流几乎无法恢复

并且，借助高分辨率的活体显微成像技术，科学家们实时记录下了CAMs清除血管阻塞的全过程：

在血管受损后，CAMs会主动伸出其细胞突起，去识别并包裹血管内的阻塞物（微血栓、红细胞碎片等）。随后，它们通过吞噬作用将这些细胞碎片内化并进行降解，从而彻底疏通微血管，恢复血液流动（功能受损的CAMs，其血管修复成功率远低于正常组），维持皮肤微循环的通畅与健康。

但CAMs 并非永远都能保持最佳状态。正如前文所述，衰老是个不可避免的因素，我们体内的 CAMs 细胞自身也会因为衰老，发生一系列变化……

一“老”就跑路的巨噬细胞

通过活体双光子显微镜提供的直接视觉证据，你会发现一个肉眼可见的年龄差异：

与信号又密又亮的年轻小鼠（2个月大）不同，年老小鼠（18个月大）的皮肤中，绿色的CAMs信号变得稀疏且破碎，导致大量毛细血管区段失去了这种细胞的紧密附着，处于无保护的“暴露”状态。

图注：红色的是毛细血管，绿色的是CAMs

看着惨不说，小鼠皮肤真皮上层巨噬细胞的密度，随着衰老还出现了明显的衰减。与之对应，毛细血管被CAMs覆盖的比例，也从年轻时接近90%的高位，锐减至年老时的不足60%。

一下减少近1/3的CAMs，这带来最直接的后果就是一个字：堵！ 科学家们发现，在那些缺少CAMs覆盖的血管区段，红细胞的流动速度明显减缓，甚至在某些区域直接原地罚站，陷入完全的停滞状态，小鼠皮肤微循环系统的结构完整性，正在遭受大面积的破坏。

图注：凡是有巨噬细胞（绿色）紧密贴附的血管段，其内部的血流（白色）是通畅的，而在那些缺乏巨噬细胞覆盖的裸露血管段（黄色箭头所指），血流则完全停滞

这让人越琢磨越不对劲……按理说，我们的身体应该有很强的修复和补充能力，可为啥像CAMs这样重要的细胞，在它们因衰老而消失后，身体却没有启动相应的补充程序来填补这个关键的空缺呢？

说好的“双保险”呢？

要知道这个问题的答案，还要从我们身体维持细胞数量稳定的两套方案说起：

方案一：本地增援（血液单核细胞的招募与分化[2]）。这是身体应对紧急情况（急性损伤、感染）的快速反应机制。当组织受损时，释放的化学信号会迅速召集血液中的单核细胞。这些单核细胞随即穿过血管壁进入组织，并快速分化成巨噬细胞，清除病原体与坏死细胞。

图注：在急性Y症中，血液里的促Y性单核细胞（Ly6C hi）被化学信号召集，穿过血管壁进入受损组织，并分化为M1型巨噬细胞。M1巨噬细胞随即通过吞噬作用清除病原体和细胞碎片

方案二：常驻巨噬细胞的自我更新[3]。在我们身体的许多组织中，都存在一批在胚胎时期便已定居的“常驻巨噬细胞”，它们可以在组织内部进行自我增殖，一旦同类细胞死亡时，这些常驻细胞便可通过分裂产生新细胞来精准填补空位。

图注：组织内的常驻巨噬细胞通过自我增殖来补充被清除的衰老细胞，从而在无需外部支援的情况下，维持其种群数量的长期稳定

按理说，有这两套机制在，CAMs再这么着，也不应该会出现后继无人的尴尬情况吧？但一个惊人的事实是：负责维护毛细血管的真皮上层CAMs群体，几乎没有得到任何来自血液的补充！

图注：骨髓移植实验表明，真皮上层的CAMs群体并不依赖于血液系统的补充（红色为血液来源的新细胞，绿色代表皮肤原有的巨噬细胞）

好吧，从血液里摇人（方案一）看来是指望不上了，那自我分裂呢？答案也是一个大写的NO！数据清清楚楚地显示，CAMs群体的细胞丢失率，明显高于它们的分裂增殖率，整个群体自身的增殖能力不足以对抗持续的损耗，处于净消耗状态。

事实上，CAMs的遭遇并非孤例。大家应该也听过干细胞耗竭理论，我们身体中许多依赖于局部自我更新的细胞系统，也有着和CAMs类似的“细胞中年危机”：不仅再生能力衰退，整个系统还无法填补成员死亡留下的空缺。

例如，我们头上的白发，正是因为毛囊中负责给头发上色的黑色素干细胞池随衰老而逐渐枯竭。同样，老年性肌肉减少症（Sarcopenia）的发生，也与肌肉组织中负责修复的常驻干细胞——卫星细胞，数量和活性的双重下降密切相关。

但也不必过于悲观。对此科学家们也给出了他们的解法：生长因子 CSF1 (巨噬细胞集落刺激因子1) ，这是一种专门负责调控巨噬细胞生存、增殖和功能的信号分子。

CSF1来帮忙！

基于此，实验思路也很明确：直接向年老皮肤补充 CSF1，并观察其效果。

科学家们直接在年老小鼠的爪垫皮肤上，连续4天局部注射 CSF1。结果发现，经过了CSF1 的干预后，原本稀疏凋零的 CAMs 数量，竟出现了惊人的回升，其密度几乎恢复到了和年轻小鼠一个水平线上！

图注：生长因子CSF1能有效激活并补充衰老的巨噬细胞

欸，先别高兴太早！数量回来只是第一步，关键是功能也得跟上。如果补充的仅仅是一群无法发挥作用的细胞，那这种干预其实并无任何实际意义，必须得再来一波的功能性测试看看情况！

事实证明，这帮CAMs确实不是花架子，功能性测试的结果非常理想：

在补充了 CAMs 之后，年老小鼠皮肤中原本堵塞的毛细血管血流得到了明显的改善，整个微循环网络重新恢复了活力，并且这些新补充的CAMs还表现出了强大的修复能力，其清理损伤和恢复血管通畅的效率大幅提升，使整个系统的修复功能几乎恢复到了年轻水平。

图注：通过CSF1增加CAMs的数量，能有效改善老年小鼠的血管功能

这么看来……免疫细胞的丢失，也并不是不可逆转的绝症！通过对局部微环境的干预，向衰老的组织补充关键的信号分子（CSF1），就真的有潜力重新激活那个日渐衰败的组织维护系统，焕活老化皮肤，找回年轻时的功能和活力！