Science Bulletin | POINT平台：多组学网络与知识图谱赋能药理研究新范式

网络药理学自提出以来，在利用生物网络解析药物与复杂疾病之间互作机制方面取得了显著进展，尤其在阐释中医药“多成分、多靶点、多通路”协同作用模式的研究中展现出独特优势。然而，当前研究仍面临若干关键瓶颈：首先，多数分析依赖静态的蛋白质-蛋白质相互作用（Protein-Protein Interaction,PPI）网络，未能充分反映不同生理或病理状态下（如组织特异性、疾病阶段特异性）调控网络的动态变化，同时忽略了转录因子（TF）、增强子、非编码RNA（ncRNA）等关键调控分子的系统性整合；其次，传统方法常基于节点度值（degree）等静态拓扑指标进行靶点筛选，易偏向高连通性“枢纽基因”，可能遗漏功能重要但连接稀疏的潜在靶点，亟需引入更具生物学合理性的动态网络分析算法；第三，对预测结果的生物学解释高度依赖先验知识支持，而知识图谱作为整合化合物、基因、疾病、通路等多源异构信息的有效载体，可显著增强预测结果的可解释性与可靠性，但其在现有网络药理学框架中的应用仍较为有限。

为系统应对上述挑战，中科院计算技术研究所赵屹研究员、吴杨副研究员联合北京中医药大学郭津丞副教授研究团队共同开发了POINT平台（http://point.gene.ac），通过整合多组学生物网络、先进的网络拓扑分析与深度学习算法，并融合大规模生物医学知识图谱，构建了一个面向精准药理研究的综合性计算框架。该工作目前发表于中科院和国家自然科学基金委员会共同主办的《Science Bulletin》杂志（IF=21.1），标题为“POINT: a web-based platform for pharmacological investigation enhanced by multi-omics networks and knowledge graphs”。POINT平台的发布标志着网络药理学研究在整合多组学数据、先进计算算法与大规模知识图谱方面迈入系统化、智能化的新阶段。

整合多组学生物网络，突破传统PPI网络局限

传统网络药理学研究主要依赖PPI网络，难以全面反映药物作用所涉及的多层次、多维度调控机制。针对这一局限，研究团队系统整合了来自单细胞、细胞系、组织及疾病特异性背景下的1976个生物分子相互作用网络，涵盖蛋白质、TF、ncRNA、增强子及代谢物等多种生物分子类型。用户可以自主灵活构建符合研究背景的生物网络模型，在更贴近真实病生理状态的生物网络中进行网络药理学分析。

基于此，团队构建了一个预集成的多层人类功能互作网络，包含PPI、TF调控、ncRNA调控等多层次调控关系。性能评估结果显示，相较于单一蛋白组学的PPI网络模型，该多层网络在识别已知FDA批准的药物-疾病关联对方面表现出更高的准确性，体现了多层次调控信息整合对于提升药物效应预测性能的重要价值。

融合先进算法及知识图谱，提升靶点预测与可解释能力

为克服传统基于度中心性等方法易偏向高连通节点的局限，POINT平台集成了多种先进的网络分析与深度学习算法。在网络分析方面，引入随机游走重启（RWR）算法，模拟药物在生物网络中的效应传播，显著提升了对低连通但具治疗潜力靶点的识别能力。在深度学习方面，平台整合了BACPI、MgraphDTA等5种前沿的药物-靶点亲和力（DTA）与药物-靶点相互作用（DTI）预测模型。

同时，为提升网络药理学预测结果的生物学可解释性，研究团队整合了DRKG、PharmKG、HERB和iKraph等四大权威知识图谱，构建了包含864,058个实体与5,913,654条关系的POINT知识图谱（POINT KG）。该图谱覆盖化合物、中草药、基因、功能通路、疾病等10大类实体类型，支持基于路径搜索和链接预测的知识推理。研究证实，97.8%的预测药物-基因对、97.3%的药物-疾病对和100%的疾病-药物对可通过POINT KG中的已知知识进行验证，显著优于单一知识图谱，为预测结果提供了强有力的先验知识支持。

三大应用案例验证平台综合性能

研究通过三个独立案例系统展示了POINT平台在真实科研场景中的应用潜力与分析能力。

案例一：牛樟芝滴丸治疗肝癌的作用机制解析

为了解析传统中药制剂牛樟芝滴丸在肝细胞癌中的潜在疗效，研究利用多层网络与RWR算法，不仅成功复现了该中药制剂已知的核心靶点，如：CDK1、CCNE1和CASP8，还识别出多个潜在的关键转录因子（如CREB1）和非编码RNA（如MIR604），进一步拓展了对其多成分、多靶点协同作用机制的理解。

案例二：二甲双胍与司美格鲁肽联合治疗2型糖尿病的协同机制探索

为阐明二甲双胍与司美格鲁肽在2型糖尿病治疗中的潜在协同机制，研究基于预构建的多层人类网络开展系统性网络分析，并辅以POINT知识图谱进行预测验证。在前五位预测靶点中，GLP1R、GPD1和PRKAB1均已被证实为两类药物的已知作用靶点，验证了方法的可靠性。值得注意的是，其余两个预测靶点——脂肪酸合成酶 FAS与胰高血糖素前体 GCG——虽非常规靶标，但通过POINT KG的先验知识检索结果支持了其作为新型候选靶点的合理性。

案例三：西罗莫司与曲美替尼治疗非小细胞肺癌的机制建模

为进一步探索西罗莫司与曲美替尼在非小细胞肺癌（NSCLC）中的联合用药机制，研究构建了肺组织特异性多层网络进行预测。在前五大预测靶点中，MAP2K1、MAP2K2和mTOR均为已知的作用靶点，验证了分析结果的准确性。通路富集分析结果显示，“非小细胞肺癌信号通路”在排名中位列第三，进一步佐证了该药物组合对该疾病的针对性作用。此外，在老药新用预测中，西罗莫司-曲美替尼组合所关联的前十种适应症中有七种为恶性肿瘤，其中NSCLC位列第六，该结果与通路分析高度一致，凸显该平台在精准医学背景下进行药物机制解析的综合能力。

总 结

该研究的核心科学价值在于推动药理学研究从“经验驱动”向“机制驱动”的范式转变，实现了从传统“药物-靶点”静态关联向多层次、可解释的生物网络动态调控机制的重要跨越。通过系统整合多组学生物网络、先进算法与知识图谱，POINT平台不仅回答了“哪些分子可能参与药物作用”，更深入揭示了“这些分子在何种调控层级、通过何种路径以及在何种生物学背景下发挥功能”。这一突破将药物靶点发现与机制解析从依赖高连通性节点的“中心性偏好”中解放出来，转变为基于网络动力学与先验知识支撑的精准推理过程。研究成果为复杂疾病的药物研发提供了系统性框架，展示了未来根据疾病特异性网络与药物进行组合疗法设计及治疗响应预测的可行路径，为实现真正意义上的个性化药理干预开辟了新方向。

中国科学院计算技术研究所的吴杨副研究员为通讯作者，赵屹研究员和北京中医药大学的郭津丞副教授共同担任通讯作者。宁波市第二医院与中国科学院计算技术研究所联合培养的贺子豪博士后为第一作者，北京中医药大学的刘流博士和韩东辰博士为共同第一作者。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金以及北京市自然科研基金等项目的资助。

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