3期失败，市值蒸发80%

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（来源：药闻社）

近日，Neuphoria Therapeutics公司宣布，其研发药物BNC210在针对社恐急性治疗的3期临床试验中未能达到主要终点，宣告失败。消息一经发布，公司股价大跌68%，市值蒸发超80%。

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机制优势与临床失利

在精神疾病药物研发的前沿领域，BNC210曾是一颗备受瞩目的新药，作为一款新型靶向α7烟碱乙酰胆碱受体（α7 nAChR）的负向变构调节剂，BNC210的作用机制精准而独特，直指病症根源。

大脑中的杏仁核和前额叶皮层，是与压力、焦虑和情绪调节密切相关的关键区域。当这些区域的谷氨酸能系统过度活跃时，就会引发一系列焦虑症状。

BNC210通过与α7 nAChR特异性结合，巧妙地调节谷氨酸能系统的活性，使其恢复平衡状态，从而达到缓解焦虑的目的。临床前研究的结果令人振奋，它不仅展现出了强大的抗焦虑、抗压力和抗抑郁活性，还在促进恐惧消除方面表现出色，为治疗创伤后应激障碍（PTSD）等疾病提供了新的可能性。

凭借这些突出的优势，BNC210在2021年12月成功获得了FDA授予的快速通道资格，用于治疗PTSD、其他创伤和压力源相关疾病，以及急性治疗社恐和其他焦虑相关疾病，成为精神疾病药物研发领域的焦点。

然而，新药研发的道路从来都不是一帆风顺的。在AFFIRM-1三期临床试验中，BNC210遭遇了重大挫折。此次试验采用了精心设计的多中心、双盲、双臂、平行组、安慰剂对照研究方案，旨在全面评估单次急性剂量BNC210（225mg）与安慰剂相比的安全性和有效性。

研究人员选取了“公开演讲挑战”这一经典的焦虑模型，因为公开演讲对于社恐患者来说，往往是引发强烈焦虑情绪的典型场景，能够准确地评估药物的治疗效果。在试验中，患者被随机分为两组，分别接受单剂量225mg BNC210或匹配的安慰剂治疗。

给药后一小时，患者需要面对小部分观众进行五分钟的公开演讲，并且有两分钟的准备时间。试验的主要终点设定为公开演讲挑战表现阶段主观痛苦感觉单位量表（SUDS）评分较基线的变化；次要终点则包括SUDS评分期待阶段较基线变化、临床总体印象-严重程度（CGI-S）量表变化、状态特质焦虑量表（STAI-State）和患者总体印象-改善（PGI-I）量表等多个维度，从不同角度全面评估药物的疗效。

令人遗憾的是，试验结果显示，BNC210在主要终点上未能达到预期，与安慰剂组相比，其在降低SUDS评分方面没有显著差异，所有次要终点也均未达标。这一结果无疑给BNC210的研发前景蒙上了一层阴影。尽管BNC210在安全性和耐受性方面仍然表现良好，与之前报告的研究结果一致，但其临床疗效的不确定性，使得Neuphoria不得不宣布停止SAD适应症的进一步开发。

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失败背后

BNC210的失败，并非孤立的个案，而是精神类疾病药物研发领域所面临的重重困境的一个缩影。这一领域的研发难度，远超其他疾病领域，主要体现在以下几个方面：

首先，精神类疾病的发病机制极为复杂，至今尚未完全被人类揭开。与许多具有明确生理指标和病理变化的疾病不同，精神类疾病涉及大脑的神经生物学、心理学、遗传学等多个层面的复杂交互作用。以社交焦虑障碍为例，它不仅与大脑中的神经递质失衡、神经环路异常有关，还受到个体的生活经历、心理创伤、性格特点以及社会环境等多种因素的影响。这种复杂性使得研发人员在寻找药物作用靶点和开发有效治疗方法时，面临着巨大的挑战。

其次，精神类疾病患者的异质性极强。每一位患者的症状表现、严重程度、发病原因以及对药物的反应都可能存在显著差异。同样是社交焦虑障碍患者，有的可能在面对陌生人时极度紧张，有的则在公开场合发言时会出现强烈的焦虑反应，还有的可能在社交活动前数天就开始出现焦虑情绪。这种个体差异导致很难找到一种适用于所有患者的通用药物，研发人员需要针对不同的患者群体进行细分研究，制定个性化的治疗方案，这无疑大大增加了研发的难度和复杂性。

再者，精神类疾病药物研发中的安慰剂效应显著，也是一个不容忽视的问题。在许多精神类疾病的临床试验中，安慰剂组的患者往往也会出现一定程度的症状改善，这使得评估药物的真实疗效变得极为困难。安慰剂效应的产生机制尚不完全清楚，可能与患者的心理预期、对治疗的信任以及大脑的自我调节等多种因素有关。在BNC210的AFFIRM-1试验中，安慰剂组的患者在公开演讲挑战中的表现也有一定程度的改善，这在一定程度上掩盖了BNC210的疗效，导致试验结果不尽如人意。

除了上述这些根本性的难题，本次BNC210的临床试验在设计和执行方面也存在一些值得反思的地方。试验中采用的“公开演讲挑战”模型，虽然是评估焦虑症状的经典方法之一，但它是否能够完全真实地模拟社交焦虑障碍患者在日常生活中所面临的各种社交场景，还存在一定的疑问。在现实生活中，社交场景丰富多样，包括与朋友聚会、与同事交流、参加社交活动等，而公开演讲只是其中的一种特殊情况。因此，仅通过公开演讲挑战来评估药物的疗效，可能无法全面反映药物在实际社交场景中的有效性。

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是否还有“第二春”？

尽管在社交焦虑障碍适应症上遭遇了挫折，但BNC210的研发团队并没有选择放弃，而是将目光投向了创伤后应激障碍（PTSD），希望能在这个领域为这款药物找到新的发展契机。

PTSD是一种常见且严重的精神疾病，主要由个体经历或目睹如战争、暴力袭击、严重事故、自然灾害等创伤性事件后引发。患者常常会反复出现与创伤事件相关的侵入性回忆、噩梦，对类似场景产生强烈的恐惧和回避行为，同时还伴有过度警觉、注意力不集中、情绪波动等症状，这些症状会严重影响患者的日常生活、工作和社交功能，给患者及其家庭带来沉重的负担。

此前，BNC210在治疗PTSD的IIb期ATTUNE研究中取得了令人瞩目的积极结果。该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，共纳入了212名PTSD患者，以1:1的比例随机分为两组，分别接受每日两次900mg剂量的BNC210药物单药治疗或安慰剂治疗，疗程为12周。研究结果显示，基于PTSD症状严重程度评分（CAPS-5）变化，BNC210药物相较于安慰剂在12周时症状出现了有统计学意义的显著降低，成功达到了研究的主要终点。

同时，在治疗4周和8周时，也观察到了CAPS-5评分的显著变化。除此之外，在抑郁症状和睡眠状况这两个次要终点上，患者的量表评分也得到了显著改善，抑郁症状由蒙哥马利-奥斯伯格抑郁评定量表（MADRS）评估，睡眠状况由失眠严重程度指数量表（ISI）评估。

安全性方面，BNC210组最常见的（发生率>5%）不良事件包括头痛、恶心和疲劳，与既往研究一致。虽然BNC210组有14例患者出现肝酶升高，而安慰剂组为2例，但这些情况与肝损伤无关，并且在大多数情况下无需停药即可解决，表明BNC210具有良好的耐受性，可以长期给药。

基于ATTUNE研究的积极结果，Bionomics计划推进BNC210的注册性III期临床试验，并与FDA进行接洽，讨论BNC210在PTSD适应症中的注册审批流程。如果BNC210在后续的III期临床试验中能够继续取得成功，那么它有望成为近20年来首款获批用于治疗PTSD的新疗法，为广大PTSD患者带来新的希望。

当然，BNC210在PTSD领域的研发也并非一帆风顺。从社交焦虑障碍到PTSD，虽然两种疾病在神经生物学机制上存在一定的关联，但毕竟是不同的适应症，患者群体、疾病特征和治疗需求都有所差异。

在未来的研发过程中，需要充分考虑这些差异，优化临床试验设计，选择更加合适的患者群体和终点指标，以确保能够准确评估BNC210在PTSD治疗中的疗效和安全性。

此外，市场竞争也是一个不可忽视的因素，随着精神类疾病药物研发的不断推进，越来越多的新药正在进入临床试验阶段，BNC210需要在激烈的市场竞争中脱颖而出，才能真正实现其商业价值和社会价值。

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结语

BNC210在社恐治疗领域的失利，是创新药研发路上的一次典型挫折。它提醒我们，科学与商业的成功之间，往往隔着无数临床数据的考验。然而，失败并非终点——从社恐到PTSD，BNC210的探索仍在继续。精神健康治疗的征程道阻且长，但每一次尝试都在为未来的突破积累经验。