疾病控制率96%，肺癌HER2突变靶向药一线疗效惊艳亮相！

作者：seacat

最近举行的欧洲肿瘤内科学会2025大会（ESMO 2025）上报告了宗艾替尼（旧译名为宗格替尼，商品名：圣赫途）和Savebertinib（BAY 2927088）用于治疗HER2突变非小细胞肺癌的最新数据。数据显示宗艾替尼一线治疗（初治）的客观缓解率（ORR）达77%，疾病控制率（DCR）达96%，6个月无进展生存（PFS）率达79%。

Savebertinib治疗接受过化疗但未接受过靶向治疗的患者ORR为61%，中位PFS为8.3个月；治疗靶向HER2的ADC经治患者的ORR为38%，中位PFS为5.5个月；治疗初治患者的ORR为71%，中位PFS尚未达到。这一系列数据提示新型HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI）既有一线治疗的潜力，也可用于化疗或ADC耐药后的解救治疗，是HER2突变非小细胞肺癌的必要治疗药物。

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宗艾替尼一线治疗HER2突变疗效亮眼

宗艾替尼是不可逆HER2-TKI，目前已被中美两国批准上市，用于经治的HER2突变非小细胞肺癌治疗。

ESMO 2025大会报告了宗艾替尼 Ib期研究 队列2，即未经治疗的初治患者队列数据。队列2的数据显示宗艾替尼治疗后所有患者的肿瘤都有缩小，ORR达77%，即77%的患者肿瘤缩小至少30%，有6例（8%）患者肿瘤完全缓解（CR）。

图一 宗艾替尼治疗后肿瘤变化瀑布图

宗艾替尼起效迅速，中位起效时间为1.4个月，疗效持续，6个月时缓解持续率为80%，6个月PFS率为79%。

先前AACR 2025报道，宗艾替尼治疗经治（未经靶向治疗）患者的中位PFS达12.4个月，推测宗艾替尼治疗初治患者的中位PFS也不会低于10个月。

图二 宗艾替尼治疗初治患者的DOR和PFS曲线

安全性方面，18% 的患者报告了 3 级治疗相关不良事件（TRAE）。未报告 4/5 级 TRAE。最常见的 TRAE（全部/3 级）包括腹泻（54%/3%）、ALT 升高（18%/4%）、AST 升高（16%/3%）以及味觉障碍和恶心（均为 16%/0%）。未报告治疗相关间质性肺病（ILD）。

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Sevabertinib对ADC耐药也有疗效

ESMO 2025报告了Sevabertinib的多队列I/II期研究SOHO-01的最新结果，研究结果同步发表在权威期刊《新英格兰医学杂志》上。Sevabertinib是一种可逆的HER2-TKI。

SOHO-01研究纳入 209例局部晚期或转移性HER2突变非小细胞肺癌患者，根据先前的治疗情况分为三个队列：队列D为既往接受过化疗等治疗但未接受过HER2靶向治疗的患者（81例）；队列E为既往接受过HER2靶向ADC治疗后疾病进展的患者（55例）；队列F为初次确诊、尚未接受过任何系统性抗肿瘤治疗的患者（73例）。

研究数据显示：

• 队列D的ORR为64%，中位PFS为8.3个月，其中脑转移患者的ORR为61%；
• 队列E的ORR为38%，中位PFS为5.5个月，其中脑转移患者的ORR为27%，队列E中41例既往接受德曲妥珠单抗治疗的患者ORR为34%；
• 队列F的ORR为71%，中位PFS尚未达到，其中脑转移患者的ORR为78%。

图三 SOHO-1研究各队列肿瘤变化瀑布图和PFS曲线

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Sevabertinib对非TKD突变疗效较低，TP53共突变缩短PFS

在随访时间最长的D队列开展生物标志物探索。结果显示，Sevabertinib对HER2激酶结构域（TKD）突变的患者疗效最佳：携带TKD突变的患者ORR达70%，中位PFS 9.6个月；而非TKD突变患者ORR仅14%，中位PFS 6.9个月。其中最常见的Y772_A775dupYVMA突变占60%~79%，该亚组ORR高达78%，中位PFS 12.2个月，显著优于其他TKD突变（ORR，57%；中位PFS，7.0个月）。

宗艾替尼也有类似的结果，在经治患者中，宗艾替尼对最常见的Y772_A775_G776insYVMA插入突变的ORR高达81%，对P780_Y781insGSP插入突变也高达75%，但对非TKD突变的ORR只有30%。

TP53共突变也会影响Sevabertinib的PFS，存在TP53共突变患者的中位PFS为5.3个月，而TP53野生型患者的中位PFS达到12.3个月。

图四SOHO-1研究中不同HER2突变类型，TP53共突变以及ctDNA对ORR和PFS的影响

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Sevabertinib不良反应主要是腹泻，未见间质性肺病

D、E、F队列中治疗相关≥3级不良事件的发生率为38%、31%、23%，腹泻仍是最常见毒性（84%~91%，≥3级，5%~23%），其次是皮疹与甲周炎。通过及时的剂量调整与支持治疗，停药率控制在1%~5%，研究全程未见药物相关间质性肺病（ILD）等新的严重不良反应。

宗艾替尼的不良反应谱和Sevabertinib差异不大，Sevabertinib的腹泻多一些，但两个药物的停药率也差不多，都不高，都没有治疗相关ILD。

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HER2突变的序贯治疗

随着各种数据的陆续披露，可以看到对于HER2突变的治疗，TKI和ADC各擅胜场。TKI对于HER2 TKD突变疗效好，口服方便，也没有ILD风险。对于ADC耐药的HER2 TKD突变，TKI疗效下降，但仍有一定疗效可作为解救治疗。

ADC的疗效不受先前TKI治疗影响，TKI经治患者接受德曲妥珠单抗治疗的ORR达77%，可以作为TKI耐药患者的解救治疗。对于HER2非TKD突变，小样本数据提示德曲妥珠单抗疗效也不受影响，DESTINY-Lung02研究中3例HER2非TKD突变患者，接受德曲妥珠单抗治疗后3例患者肿瘤缩小，其中2例实现部分缓解。ADC的问题主要是用药相对没那么方便，而且有ILD风险。

权衡风险和疗效，对于HER2 TKD突变，个人更倾向先用TKI，耐药后还可以用ADC解救。当然由于ADC先于TKI获批，很多患者实际上是先用了ADC，那ADC耐药后TKI也可以用来解救。对于HER2 非TKD突变，ADC疗效更好，缓解率高，尤其是肿瘤负荷较大的患者应该先用更高效的ADC。此外对于TP53共突变，是否需要TKI联合ADC仍有待研究。

我们也不能忘记目前HER2突变非小细胞肺癌的一线治疗仍然是免疫化疗，目前ADC和TKI都在各自进行挑战一线治疗的III期研究，相信2027年就会有初步结果，个人认为ADC和TKI对免疫化疗的赢面很大。HER2突变的治疗格局很快就会改变。

图五 HER2突变免疫化疗、ADC、TKI的最佳应用次序仍未有结果，以及ADC耐药的TKI疗效和TKI耐药的ADC疗效

参考文献

1、Sanjay Popat,et al. LBA74 - Zongertinib as first-line treatment in patients with advanced HER2-mutant NSCLC: Beamion LUNG 1.Presented at ESMO 2025.

2、Xiuning Le, et al. Sevabertinib in Advanced HER2-Mutant Non–Small-Cell Lung Cancer. DOI: 10.1056/NEJMoa2511065

3、Goto K, Goto Y, Kubo T, Ninomiya K, Kim SW, Planchard D, Ahn MJ, Smit EF, de Langen AJ, Pérol M, Pons-Tostivint E, Novello S, Hayashi H, Shimizu J, Kim DW, Kuo CH, Yang JC, Pereira K, Cheng FC, Taguchi A, Cheng Y, Feng W, Tsuchihashi Z, Jänne PA. Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-Mutant Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer: Primary Results From the Randomized, Phase II DESTINY-Lung02 Trial. J Clin Oncol. 2023 Nov 1;41(31):4852-4863. doi: 10.1200/JCO.23.01361. Epub 2023 Sep 11. Erratum in: J Clin Oncol. 2024 Feb 1;42(4):485. doi: 10.1200/JCO.23.02574. Erratum in: J Clin Oncol. 2024 Oct 20;42(30):3635. doi: 10.1200/JCO-24-01883. PMID: 37694347; PMCID: PMC10617843.

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