新的DNA感受器！大连医科大学最新Cell

对DNA的检测是生命识别非自我或异常自我从而触发下游反应的基本策略。然而，DNA感应的机制还不完全清楚。

2025年10月24日，大连医科大学杨庆凯、宋成丽共同通讯在Cell在线发表题为“SARM1 senses dsDNA to promote NAD+degradation and cell death”的研究论文，该研究表明SARM1感知dsDNA以促进NAD+降解和细胞死亡。

该研究表明，无菌α和Toll/白细胞介素-1受体(TIR)基序包含1 (SARM1)，感知双链DNA (dsDNA)以促进细胞死亡。dsDNA结合并激活的SARM1以不依赖序列的方式降解烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)。SARM1通过TIR结构域结合dsDNA，TIR结构域中的赖氨酸残基有助于dsDNA结合。在细胞方面，来自dsDNA转染或化疗处理的胞质dsDNA与SARM1共定位，并激活SARM1以引发NAD+降解和细胞死亡，这被SARM1敲除或DNA结合残基突变所消除。在小鼠中，SARM1基因敲除阻断了化疗诱导的神经病变(CIN)。该研究结果显示SARM1是一种DNA传感器，可能是治疗干预的靶点。

对非自我或异常自我的识别是生命的基础。为了检测非自我或异常自我实体的巨大组成部分，生命进化到实现基于DNA感知的关键策略，DNA是生命的基本构建模块。生物体，甚至像大肠杆菌一样低等，具有感知DNA的多种机制，以促进不同的下游反应。基于此，许多治疗干预被开发或正在开发中。在哺乳动物中，DNA在不同的细胞环境中触发从细胞因子产生到细胞死亡的免疫反应，然而，DNA感知的机制还不完全清楚，阻碍了治疗性干预。例如，化疗通常针对DNA来杀死癌细胞。遗憾的是，30%-68%的癌症幸存者患有化疗诱导的神经病变(CIN)。以下事实进一步强调了这一点:接受治疗的患者中有高达90%患有奥沙利铂等化疗诱导的神经病变，提高了了解相应机制的必要性。

包含1的无菌α和TIR基序(SARM1)是轴突退化的关键执行者，属于含Toll/白细胞介素-1受体(TIR)结构域的免疫蛋白家族。TIR蛋白在不同生物体中保守，通常降解烟酰胺(NAM)腺嘌呤二核苷酸(NAD+)以引发细胞死亡。在哺乳动物中，SARM1是唯一具有NADase活性的TIR蛋白。由于其在细胞死亡中的作用，SARM1的激活受到严格控制。这被认为是SARM1在细胞环境中自我抑制的潜在机制。同时，NAD+前体NAM单核苷酸(NMN)被充分证明可激活SARM1。始终如一地，SARM1被催化NMN转化为NAD+的酶的缺失激活。尽管进行了大量研究，但激活SARM1的原因仍不完全清楚。

机理模式图（图源自Cell）

在这项研究中，研究人员发现dsDNA结合并激活SARM1，以非序列依赖和长度依赖的方式切割NAD+。SARM1通过TIR结构域结合dsDNA，TIR结构域中的碱性残基有助于dsDNA结合。来自DNA转染或化疗处理的胞质dsDNA与SARM1共定位，并激活SARM1以促进NAD+降解和细胞死亡。此外，敲除SARM1阻断小鼠的CIN。这些结果揭示了SARM1作为DNA传感器引发NAD+降解和细胞死亡，这可能是治疗干预的目标。

参考信息：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01126-2