下一个治疗AD的“超级英雄”是谁？

治疗格局将如何演变。

撰文丨蜉蝣

特应性皮炎 （Atopic Dermatitis, AD） 困扰全球数亿患者，传统治疗局限凸显，临床需求迫切。基于此，JAK抑制剂、IL-4Rα单抗等靶向药物纷纷登场，疗效与安全性不断突破。而今，双抗乃至多抗药物正以更精准的协同机制，掀开自免治疗新篇章，下一代“药王”已蓄势待发。

AD当前治疗格局

特应性皮炎是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病，患病率高、病程迁延、疾病负担重，一直是皮肤科临床关注的重点。其典型临床表现为剧烈瘙痒、皮肤干燥和湿疹样皮损，急性期可见红斑、丘疱疹伴渗出，慢性期则以苔藓样变为特征，严重影响患者的生理与心理健康。值得注意的是，AD并非孤立存在的皮肤问题，而常伴随过敏性鼻炎、哮喘等特应性疾病，被视作一种系统性疾病，需进行长期、综合管理。

流行病学数据显示，2019年全球AD患者已达6.49亿，其中儿童和青少年占比超过50%。在我国，患者总数约7000万，约半数集中于儿童及青少年群体。据弗若斯特沙利文统计，预计到2030年，中国AD患者将增长至7850万，中重度患者约占30%。巨大的临床需求推动药物市场快速扩张，2022年中国AD药物市场规模约为9.7亿美元，预计2030年将达到70.7亿美元，期间年复合增长率高达28.2%，反映出未被满足的治疗需求极为迫切。

2018-2030E中国特应性皮炎市场规模（亿美元）

图片来源：东吴证券研报

AD 发病机制不明，但普遍认为2型炎症反应是关键通路，该通路主要由Th2细胞和2型天然淋巴细胞（ILC2）介导，涉及IL-4、IL-5、IL-13等多种细胞因子。过敏原触发后，抗原提呈细胞激活T细胞分化为Th2细胞，上皮细胞 分泌 的 预警 素（如TSLP、IL-25、IL-33）也可激活ILC2，共同促进2型细胞因子的分泌。其中IL-4和IL-13通过共享受体IL-4Rα信号通路，不仅诱导B细胞产生IgE，还可直接作用于感觉神经元引发瘙痒，成为病情迁延的关键驱动因素。TSLP等细胞因子进一步放大炎症级联反应，形成恶性循环。

长期以来，AD的治疗主要依赖糖皮质激素（TCS）、钙调神经磷酸酶抑制剂（TCI）和传统免疫抑制剂。虽然这些药物对急性期控制症状具有一定效果，但长期使用糖皮质激素可能导致皮肤萎缩、屏障功能下降和感染风险升高；TCI常引起局部灼热和红斑； 传统 免疫抑制剂则存在肝肾毒性等安全隐患。传统治疗方式的局限性促使行业转向更具特异性、安全性更优的靶向治疗策略。

小分子与单抗竞逐

近十年来，随着对AD分子机制认识的深化，小分子药物与单抗 正 竞相发力，推动AD治疗进入精准 治疗 时代。目前全球已有十余款相关药物获批 ， 主要靶点集中于JAK通路和IL-4/IL-13等2型炎症关键因子。

目前用于AD治疗 的 全球范围内上市生物制剂/小分子靶向药

数据来源：Insight、公开资料整理

其中， 小分子药物 因其 快速起效和口服给药的便利性受到 广泛 关注，JAK抑制剂和选择性TYK2抑制剂是代表性药物。

JAK抑制剂通过阻断JAK-STAT信号通路，抑制免疫系统的异常激活，从而快速缓解AD的皮损和瘙痒症状。由于该通路位于细胞因子信号传导的下游，JAK抑制剂能够广泛抑制多种炎症因子，实现较快起效。

然而，其广谱作用机制也带来了安全性隐患。2021年9月，美国FDA对托法替布等JAK抑制剂发出黑框警告，指出其可能增加心血管事件、恶性肿瘤和血栓栓塞风险。尽管在AD治疗中JAK抑制剂显示出优异的疗效，但安全性问题限制了其广泛应用，临床使用时需加强患者监测和随访。

JAK -STAT介导的细胞因子信号传导

图片来源：Int. J. Mol. Sci. 2023, 24(4), 3391

相比之下，选择性TYK2抑制剂展现出更优的安全性潜力。TYK2是JAK家族成员之一，主要参与IL-23、IL-12和I型干扰素等细胞因子的信号传导，与AD的2型炎症反应密切相关。由于TYK2抑制剂具有高选择性，其对JAK1、JAK2和JAK3的影响较小，从而可能避免抑制JAK2相关的不良反应。此外，TYK2抑制剂以口服方式给药，提高了患者依从性，有望拓展至更广泛的AD患者群体。

在单抗药物领域，靶向2型炎症通路的药物已成为AD治疗的中流砥柱，其中，IL-4Rα抑制剂表现尤为亮眼。IL-4和IL-13是2型炎症反应的核心细胞因子，它们通过共享的IL-4Rα亚单位介导信号传导，促进IgE产生、瘙痒和皮肤屏障损伤。IL-4Rα抑制剂可同时阻断IL-4和IL-13的功能，实现“双靶点”抑制效果，从上游调控AD的免疫失衡。

全球范围多款IL -4Rα进入临床III期

数据来源：Insight、公开资料整理

度普利尤单抗作为首个获批的IL-4Rα抑制剂，已拓展至儿童AD、哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉等多个适应症，2024年全球销售额突破百亿欧元，彰显其临床价值。

国产药物司普奇拜单抗亦不甘落后，成为全球首个覆盖过敏性鼻炎的IL-4Rα单抗 ， 其长期疗效数据优异，在中重度特应性皮炎的III期临床中 ， 52周时EASI-75达标率高达92.5%。尽管IL-4Rα抑制剂疗效稳定，但其给药间隔通常为2周一次，在便捷性上仍有提升空间。

在研管线中，恒瑞医药的SHR-1819和麦济生物的MG-K10疗效改善情况较优，且给药间隔更长，有望在提升药效的同时提升依从性。

除了IL-4Rα靶点 药物 ，其他 靶点 单抗药物也在AD治疗中各显神通。

IL-13抑制剂Lebrikizumab通过靶向非受体结合域，精准阻断IL-13信号，且半衰期较长 ； APG777在8周给药间隔下仍保持良好疗效，提示IL-13可能成为长效治疗的优选靶点 。

IL-31抑制剂则专注快速止痒， 奈莫 利珠单抗 （Nemolizumab） 已申报瘙痒适应症NDA 。 OX40L、TSLP新兴靶点当前疗效 则 尚在验证 。

双抗/多抗引领革新

尽管小分子和单抗药物已在皮损控制和瘙痒缓解方面取得显著进展。然而，AD作为一种复杂的炎症性疾病，其发病机制涉及多条信号通路交织成网，单一靶点药物往往“力有不逮”。因此，能够同时干预多个关键通路的新型双抗乃至多抗药物，正成为引领AD治疗革新的重要方向。

双抗/多抗药物通过精准组合不同功能的靶点，有望实现对AD病理网络的立体化干预。目前研发焦点主要集中在IL-4Rα、IL-13、TSLP和IL-31等经临床验证的靶点。

IL-4Rα和IL-13是Th2炎症的核心驱动因子，调控皮损形成与持续；TSLP作为上皮源性警报素，在炎症启动和瘙痒感应中发挥上游作用；IL-31则直接参与神经信号传导，与急性瘙痒密切相关。将这些靶点进行合理配对或组合，可望同时实现快速止痒、深层控炎和长效维持的治疗目标。

截至目前，全球已有约35款AD双抗药物进入研发管线，显示出该领域技术活跃、前景可期。

双抗在研管线过半数仍处于临床前期

图片来源：国金证券研报

这其中，赛诺菲开发的IL-13/TSLP双抗Lunsekimig和康诺亚的CM512在AD治疗领域均已进入II期临床。Lunsekimig通过同时抑制IL-13介导的皮肤炎症和TSLP驱动的瘙痒信号，在临床前研究中展现出协同效应，能够更显著地降低炎症因子水平；CM512则通过Fc工程化改造延长半衰期至70天，有望将给药间隔延长至三个月以上，极大提升治疗便利性。

另外，信达生物的IBI3002作为全球首创的IL-4Rα/TSLP双抗，在体外实验中显示出优于同靶点单抗的抑制效果，提示在治疗AD及哮喘等共病治疗中的潜力；

AD双抗/多抗部分在研管线

数据来源：Insight、公开资料整理

强生通过收购获得的IL-4Rα/IL-31双抗NM26（ND026）创新性地融合了快速止痒与长期控炎机制，旨在通过阻断IL-31相关神经免疫通路加速症状缓解，并依托对IL-4/IL-13通路的抑制达成疾病修饰效果。

值得关注的是，多抗药物正将靶向策略推向更高维度，辉瑞开发的两款三抗产品PF-07275315（靶向IL-4×IL-13×TSLP）和PF-07264660（靶向IL-4×IL-13×IL-33）通过同时覆盖核心Th2通路及上游警报素，试图从源头遏制炎症级联反应。这样的设计不仅强化了对皮损的深度控制，更可能通过干预TSLP、IL-33等位于炎症网络顶端的因子，实现瘙痒的快速逆转，甚至对疾病进程进行根本性调控。

结语

当单靶点药物渐入红海，下一代药王的竞争已聚焦于多靶点协同的蓝海。随着更多创新疗法落地，AD治疗正迈向更高效、更长效的新阶段。

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