北京
尚凯元
随着老龄化社会进程加快，阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病受到更多关注。世界卫生组织最新数据显示，近年来，全球仅阿尔茨海默病每年就新增近千万例。当前，医学科学界对神经退行性疾病，尤其是认知障碍方面的致病机理仍未完全厘清。最近，法国国家健康与医学研究院、波尔多大学马然迪神经中心团队联合加拿大蒙克顿大学发表的一项最新成果，首次直接证明增强线粒体功能可以逆转小鼠的记忆缺陷。这一科学发现不仅深化了人们对神经退行性疾病发病机制的理解，也为寻找更有效的治疗路径打开新的思路。
此前不少研究显示，线粒体功能障碍与神经元损伤关系密切。线粒体常被称为细胞的“能量工厂”，主要负责合成和提供三磷酸腺苷，为神经元等高耗能细胞的活动提供能量。大脑是人体的高耗能器官，任何能量供给的障碍都可能直接影响认知功能。在很多神经退行性疾病案例中，都可以观察到线粒体功能衰退。但这一现象究竟是“因”，还是“果”，却难有定论。“利用一种全新的化学遗传学工具，我们能够直接操控线粒体的功能，从而验证认知障碍中的因果关系。”法国国家健康与医学研究院研究主任乔瓦尼·马西卡诺表示，随着线粒体功能衰退，可能导致神经退行性疾病。
本世纪初，科研人员开发出一种名为“DREADD”的化学遗传学工具。这种工具受体通过基因工程手段植入细胞，平时不受体内物质影响，只有在外源药物作用下才会被激活，从而实现对细胞活动的“遥控”。DREADD受体多用于研究神经回路，无法直接影响细胞内部的能量代谢。法国等研究团队的突破在于，将DREADD改造后再靶向表达于线粒体膜，并与一种名为“Gs蛋白”的信号分子结合，从而研发出全新的受体工具。新受体工具就像一个“分子开关”，平时保持关闭，用特定药物激活时，线粒体就会“加把劲”代谢。激活后的局部神经元中，线粒体活性可提升约10%。这个幅度虽小，却有利于改善记忆缺陷。
研究团队首先在培养细胞中验证了该工具的功能，证实其能够提升线粒体膜电位和氧耗。随后，他们又将其运用于小鼠海马神经元中。海马是学习和记忆的关键脑区，也是神经退行性疾病最早受累的区域。在模型实验中，团队对比了阿尔茨海默病和额颞叶痴呆两类疾病表现，受测试小鼠表现出严重行为缺陷，但在激活受体工具后得到明显改善，几乎恢复到对照组正常小鼠水平。这说明线粒体功能障碍不仅是伴随现象，还是认知症状的直接原因之一。
研究进一步揭示了可能的作用机制：激活线粒体“开关”后，能量代谢增强，神经突触活性提升，同时炎症反应减轻。这些变化可能共同促进了记忆功能的恢复。不过，科学家也承认，分子机制尚未完全明晰，不同脑区的线粒体反应是否一致、长期刺激是否会带来新的风险，仍待进一步研究。
通过“概念验证”，该研究展示了靶向线粒体的潜力。过去，人们尝试以药物改善线粒体代谢，但往往作用间接、效果有限；使用光激活蛋白的方法，虽能维持线粒体功能，却依赖外部干预。此次研发的受体工具，可以调动细胞自身的信号系统，让“能量工厂”重新发力，激活能量转化的关键环节。
不过，将这一成果应用于临床仍面临不少挑战。目前的实验依赖病毒载体，并通过特定化合物激活，尚在人体难以直接实施。小鼠模型虽能再现神经退行性疾病的部分特征，但人类疾病复杂得多；长期增强线粒体活性，也可能引发氧化应激等潜在副作用。下一步，科研人员计划利用该受体工具探索不同脑区、不同细胞类型在神经退行性过程中的机制，并评估长期干预对疾病进展和神经元存活的影响。
生命科学极其复杂精密。随着生物工程手段的不断丰富，科学家们的研究触角可以进一步潜入生命的微观层面。向细胞深处追寻答案，为攻克神经退行性疾病等带来更多可能。
《 人民日报 》( 2025年10月27日 14 版)
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