Mol Psychiatry丨罗鹏团队揭示紫杉烷类药物诱发精神不良反应的机制研究

化疗因其广谱和系统性的治疗特性，仍然是癌症治疗的核心方法之一。但其复发率高，预后差强人意，限制了化疗的应用。其中，非特异性毒性反应会严重影响患者的治疗耐受性和依从性【1】。在各种不良反应中，与化疗相关的神经精神症状——通常被称为“化疗脑”——尤为突出，表现为认知功能障碍、记忆力下降和注意力困难。这种现象通常与抗肿瘤药物对大脑结构和功能的细胞毒性和神经毒性作用有关。会严重损害患者的生活质量、睡眠模式和心理健康，削弱治疗信心并降低依从性，最终影响癌症治疗效果和预后。因此，临床研究和实践必须专注于调查和处理化疗引起的神经精神不良事件及其影响因素。

紫杉烷类药物是当今公认的最有效的抗肿瘤化疗药物之一，具有独特紫杉烷骨架，典型代表包括紫杉醇和多西他赛【2】。紫杉烷类药物广泛应用于临床治疗实体瘤，包括卵巢癌、乳腺癌和宫颈癌。临床观察和真实世界研究数据均证实紫杉烷类药物治疗与精神不良反应之间存在关联，然而针对紫杉烷相关精神不良反应的系统研究仍然缺失，其发生机制和高危因素尚不清楚。对这一问题的深入探索有助于改善患者预后，为临床个体化治疗策略提供科学依据。

近日，南方医科大学珠江医院罗鹏团队在Molecular Psychiatry发表题为Mechanistic insights intotaxane-induced psychiatric adverse events: a global pharmacovigilance and experimental investigation的研究论文，系统阐明了紫杉烷相关精神不良反应的流行病学特征、高危因素及其分子机制。该文利用真实世界大数据资源，包括美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）和世界卫生组织的全球药物警戒数据库（VigiBase），对癌症患者中与紫杉烷类药物治疗相关的精神不良事件（TX相关pAEs）进行药物警戒分析。主要关注点在于分析TX相关pAEs的发生率及患者人口统计学特征，识别潜在的高风险因素。此外，该文还探讨了导致TX相关pAEs发生的生物学机制。旨在减少紫杉烷类药物治疗相关的不良反应，为临床实践提供指导，改善患者预后。

研究团队采用三重证据链策略，基于美国FDA不良事件报告系统（FAERS）和世界卫生组织全球药物警戒数据库（VigiBase）进行大规模药物警戒分析。通过报告比值比信号挖掘，识别出9个与紫杉烷类药物显著相关的精神不良反应信号，其中情绪困扰、快感缺乏和自尊降低的信号强度最高。

亚组分析揭示了紫杉烷相关精神不良反应的高危人群特征。两个数据库均显示，女性、年龄≤45岁、乳腺癌患者发生精神不良反应的风险显著增高，提示性别、年龄和肿瘤类型可能是重要的危险因素。

为验证临床发现，研究团队构建荷瘤小鼠模型开展机制研究。通过单样本基因集富集分析，鉴定出4条关键的生物通路：维生素B12代谢过程改变、氧化应激反应调节、G蛋白偶联受体信号通路中断以及一氧化氮依赖性信号转导。这些通路的异常激活可能是紫杉烷诱发精神症状的重要分子基础。

该研究通过真实世界大数据分析结合动物实验验证，全面揭示了紫杉烷相关精神不良反应的流行病学特征和分子机制。结果提示，针对高危人群实施个体化治疗策略、加强长期监测和早期心理干预，可有效降低紫杉烷相关精神不良反应的发生风险。本研究不仅为化疗相关神经精神毒性的发病机制提供了新的分子视角，也为临床精准用药和患者安全管理奠定了重要理论基础。

海军军医大学（第二军医大学）长海医院江爱民教授、南方医科大学珠江医院罗鹏教授和陈群清教授为该论文的共同通讯作者。林安琪、麦译尹、李政锐和沈俊逸为本文共同第一作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41380-025-03252-1

制版人：十一

参考文献

[1]Demedts IK, Vermaelen KY, van Meerbeeck JP. Treatment of extensive-stage small cell lung carcinoma: current status and future prospects.Eur Respir J.2010;35(1):202-15.

[2]Grant CV, Sullivan KA, Wentworth KM, Otto LD, Strehle LD, Otero JJ, et al. Microglia are implicated in the development of paclitaxel chemotherapy-associated cognitive impairment in female mice.Brain Behav Immun. 2023;108:221-32.

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