ESMO热点速递：大规模临床实践验证哌柏西利一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者DOT更长、停药率更低

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刚刚落下帷幕的ESMO会议公布的Flatiron DOT真实世界研究为哌柏西利作为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗提供重要临床实践证据。

2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，Flatiron DOT研究（摘要号：523P）[1]在真实世界中直接比较了哌柏西利、瑞波西利和阿贝西利三款CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）的治疗持续时间（DOT）、停药率及换药方案等情况。结果显示，对比其它CDK4/6i, 哌柏西利联合内分泌治疗方案在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者治疗中DOT显著更长，且停药率与换药率均最低，且另外两款CDK4/6i更常在后续治疗中转换为哌柏西利，这一结果在P-VERIFY研究证实哌柏西利长生存获益基础上，进一步揭示哌柏西利对晚期乳腺癌患者持续治疗的明确获益及更佳耐受性。

P-VERIFY到Flatiron DOT：大规模RWS展现哌柏西利确证的疗效与持续治疗获益

乳腺癌是我国女性恶性肿瘤中的头号杀手，其中HR+/HER2-亚型最为常见。近年来，随着CDK4/6i的问世与发展，HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗模式发生了革命性变化。当前，CDK4/6i联合内分泌治疗已成为这类患者的一线标准治疗方案。目前已上市的CDK4/6i药物选择丰富，在各自的随机对照试验（RCT）中均展现出显著疗效获益。然而，RCT研究严格的纳入排除标准使其结果难以完全覆盖真实临床中的复杂患者群体，真实世界研究（RWS）成为补充验证药物疗效与安全性的重要证据。

P-VERIFY研究[1]作为该领域大型头对头真实世界研究（RWS），系统探索了三种已上市CDK4/6i在真实临床场景中的疗效差异。结果显示，经sIPTW校正后，各治疗组的中位OS具有一致获益：哌柏西利+AI组54.6个月，阿贝西利+AI组64.5个月，瑞波西利+AI组59.0个月。并且组间rwPFS同样无显著差异（22.7个月 vs 22.9个月 vs 22.9个月）。该研究进一步巩固了以哌柏西利为代表的CDK4/6i在HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗中的核心地位。

图1. 经sIPTW校正后主要终点OS无显著差异

图2. 经sIPTW校正后rwPFS无显著差异

继P-VERIFY研究之后，此次ESMO会上公布的关键RWSFlatiron DOT研究（摘要号：523P[2]）同样针对三种CDK4/6i进行了直接对比，在疗效确证的基础上进一步聚焦于DOT、停药率及后续换药方案等临床管理关键指标。作为目前该领域最大规模的RWS，该研究从乳腺癌患者长期临床管理的实际需求出发，提供了更具实践指导意义的循证依据。

1L DOT最长，停药换药率最低，Flatiron DOT研究力证哌柏西利真实世界长期应用优势

▌（一）目前最大规模RWS：立足Flatiron数据库，纳入超万例样本

Flatiron DOT研究与P-VERIFY研究均基于美国Flatiron健康研究数据库，旨在对哌柏西利、瑞波西利和阿贝西利三款CDK4/6i的DOT、停药率及CDK4/6i转换情况进行头对头对比。研究共纳入11557例HR+/HER2-乳腺癌成年患者（哌柏西利+AI组8109例、瑞波西利+AI组2006例、阿贝西利+AI组1442例）。

表1. Flatiron DOT研究与P-VERIFY研究设计比较

▌（二）哌柏西利一线治疗中位DOT达18.3个月，且停药风险最低

在一线治疗中，哌柏西利+AI组中位DOT最长，达18.3个月；瑞波西利+AI组为15.9个月；阿贝西利+AI组最短，为14.9个月。不限治疗线数的DOT方面，3组CDK4/6i之间表现出相同趋势（20.7个月vs 18.3个月 vs 17.1个月）。风险比（HR）分析显示，后两者相较于哌柏西利的停药风险均显著更高（HR＞1）。且在不同时间点下（3、6、12、18、24个月），哌柏西利+AI组停药率均更低。

图3. 经sIPTW校正后一线哌柏西利的DOT显著更长

图4. 经sIPTW校正后不限治疗线数哌柏西利的DOT显著更长

图5. 经sIPTW校正后一线哌柏西利在不同时间节点的停药率均较低

▌（三）后续治疗方案选择趋同，均以含CDK4/6i的治疗为主

研究针对2017年及以后（三种CDK4/6i均获FDA批准）开始一线CDK4/6i治疗的患者后续治疗结局进行了单独分析。后续治疗定义为系统性治疗改变且治疗线进展（更换AI除外）。共纳入哌柏西利+AI组3392例、瑞波西利+AI组748例以及阿贝西利+AI组567例患者，中位随访时间为30.9个月、16.4个月和20.1个月。后续治疗类型方面，三组模式相似：均以含CDK4/6i的治疗为主；其次为单纯内分泌治疗、化疗±内分泌治疗及其他治疗。

图6. 后续治疗方案选择

▌（四）一线哌柏西利组换药率更低，接受其他CDK4/6i跨线治疗的比例仅为6.1%

一线哌柏西利+AI组中，仅6.1%的患者转换为另一种CDK4/6i+AI；而一线瑞波西利+AI组和阿贝西利+AI组转换率显著更高，且最常转换至哌柏西利+AI：

• 一线瑞波西利+AI组转换至哌柏西利+AI的比例为15.4%，转换至阿贝西利+AI的比例为9.7%；

• 一线阿贝西利+AI组转换至哌柏西利+AI的比例为18.7%，转换至瑞波西利+AI的比例为6.4%。

图7. 后续治疗CDK4/6i转换情况

思考与启示

Flatiron DOT研究证实，在HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗中，起始哌柏西利治疗相较于其他CDK4/6i，展现出更优的治疗持久性，具体表现为更长的DOT、更低的停药率，并且是其他CDK4/6i治疗后最常转换的CDK4/6i。

值得注意的是，本研究中观察到的现象引发了一个关键问题：为何在P-Verify研究中，三种CDK4/6i的rwPFS获益无显著差异，而在Flatiron DOT研究中，哌柏西利的中位DOT却显著更长？

尽管Flatiron Health数据库中针对此DOT RWS研究并未报道CDK4/6i的停药原因，另一项真实世界独立回顾性分析或许提供了部分解释。Patt等人（2022）[3]对813例接受哌柏西利联合AI一线治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者进行了分析，中位随访21个月时，中位DOT为16.3个月，共有43%的患者在随访期间停药。停药原因中疾病进展占主导（26.9%），其次为毒性反应（10.7%）；患者主观意愿（2.7%）、非治疗相关的疾病症状（1.6%）、经济负担（0.5%）等其他因素影响相对较小。

因此，哌柏西利在DOT长期治疗方面的优势，可能并非仅从PFS数据体现的疾病进展来看，而是源于其在毒性耐受性、患者依从性、经济可及性与临床管理经验等方面的综合优势。作为全球首发的CDK4/6i，哌柏西利在真实世界中较好的耐受性、用药监测管理便利性，加之临床应用经验更为成熟，这些因素可能共同促成了其更优的DOT表现。

参考文献：

[1]Rugo HS, et al. Comparative overall survival of CDK4/6 inhibitors plus an aromatase inhibitor in HR+/HER2- metastatic breast cancer in the US real-world setting. ESMO Open. 2025 Jan;10(1):104103.

[2]Brufsky AM, et al. Treatment Duration and Subsequent Treatments of 1L CDK4/6i Plus AI for HR+/HER2- mBC in US Routine Clinical Practice. 2025 ESMO. 523P.

[3]Patt D, et al. Real-World Treatment Patterns and Outcomes of Palbociclib Plus an Aromatase Inhibitor for Metastatic Breast Cancer: Flatiron Database Analysis. Clin Breast Cancer. 2022;22(6):601-610.

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