为什么我们容易分不清相似场景？首尔大学Kim团队揭示DKK2通过抑制Wnt/PCP-JNK信号通路调控情境辨别机制

2025年10月22日，首尔大学Myoung-Hwan Kim在Neuropsychopharmacology发表：DKK2 contributes to context discrimination and adult hippocampal neurogenesis by suppressing Wnt/PCP signaling，揭示了DKK2通过抑制Wnt/PCP信号通路促进情境辨别和成年海马神经发生。

Wnt信号通路在大脑的正常发育和功能中发挥着关键作用。本研究发现，DKK2对海马功能至关重要。Dkk2杂合子（Dkk2+/-）小鼠表现出情境辨别能力下降和成年海马神经发生（AHN）减少。有趣的是，Dkk2基因缺失和外源DKK2给药均对AHN产生双向调节作用。Dkk2完全缺失可同时增强Wnt/β-catenin和Wnt/PCP信号，而单倍体缺失（Dkk2+/-）主要增强Wnt/PCP通路。脑片实验显示，DKK2能抑制Wnt3a（β-catenin激活剂）和Wnt5a（PCP激活剂）诱导的信号激活。持续抑制JNK（PCP通路下游）可挽救Dkk2+/-小鼠的神经发生缺陷和认知障碍。

图一 Dkk2杂合子小鼠的情境辨别能力受损

DKK2是一种调控Wnt信号的蛋白，但它在大脑中的作用一直不清楚。作者发现，小鼠大脑中，尤其是海马区有DKK2的表达。为了研究其功能，他们使用了基因突变小鼠：Dkk2完全敲除（Dkk2-/-）和杂合缺失（Dkk2+/-）。

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结果：

结果表明，突变小鼠大脑中Dkk2几乎不表达，而其他DKK家族成员没有代偿性升高，说明这是特异性缺失。这些小鼠虽然有眼部和皮肤异常，但大脑结构、体积和基本行为（如活动、情绪、社交）都正常。关键发现出现在学习记忆测试中：Dkk2+/-小鼠能认出新物体（新物体识别正常），但在物体位置记忆测试中表现差；更重要的是，在情境辨别任务中严重受损：它们分不清“危险环境”和“安全但相似的环境”，即使在安全环境下也表现出强烈恐惧。这说明DKK2减少不影响基本记忆，但会破坏大脑“区分相似场景”的能力，也就是海马依赖的“模式分离”功能。

图二 Dkk2杂合子小鼠在海马齿状回中表现出成年神经发生减少

为了评估Dkk2表达水平是否影响齿状回中的神经发生，作者检测了成年雄性小鼠（7-8周龄）海马SGZ-DG区域中神经前体细胞和成年新生未成熟神经元的密度。

结果：

与正常小鼠相比，Dkk2杂合小鼠海马中新生的神经细胞（未成熟神经元和前体细胞）明显更少，但总的神经元数量没有变化，说明DKK2不影响大脑整体结构。通过BrdU标记新生细胞发现：小鼠刚打完BrdU时，两种小鼠的新生细胞一样多；一周后，Dkk2杂合小鼠的新生细胞显著减少。同样，完全敲除Dkk2的小鼠也有类似问题：新生神经细胞少，但成熟神经元不变。更关键的是，DKK2主要在成熟的颗粒细胞中表达，几乎不在神经前体细胞中出现。这说明它不是自调控，而是成熟神经元分泌出DKK2，去影响周围新生细胞即非细胞自主调控。

图三 海马中Dkk2表达随年龄增长而下降，且DKK2可促进成年海马神经发生

接下来，作者研究了Dkk2水平降低是否会影响颗粒细胞的树突和树突棘发育。

结果：

在年轻成年Dkk2杂合子小鼠中，成熟和未成熟神经元的树突结构及突触功能均正常，表明DKK2缺失不影响已有神经回路的基本活动。然而，随着年龄增长，野生型小鼠海马中Dkk2 mRNA水平显著下降，与老年小鼠神经发生减少的现象一致。这引发了一个关键设想：能否通过提升DKK2来“重启”新生？研究人员通过脑室内灌注重组人DKK2蛋白连续两周增强DKK2信号，结果显著增加了齿状回中BrdU+和DCX+新生神经细胞的数量。这表明，DKK2不仅能维持神经发生，还可通过外源补充双向增强成年海马神经发生，其作用方向与同家族抑制性蛋白DKK1相反，实为一个“促新生”的关键调控因子。

图四 抑制JNK信号通路可逆转Dkk2杂合子小鼠中受损的成年海马神经发生和情境辨别能力

研究发现，Dkk2杂合子小鼠海马中Wnt/PCP信号通路异常激活，表现为JNK和c-Jun磷酸化水平显著升高，而Wnt/β-catenin通路未受影响。

结果：

为验证过度活跃的PCP通路是否导致神经发生减少和情境辨别障碍，研究人员先用MAM抑制野生型小鼠成年海马神经发生，结果其情境辨别能力显著受损，证实神经新生对模式分离至关重要。随后，通过持续给予JNK抑制剂SP600125或TAT-TI-JIP成功逆转了Dkk2杂合子小鼠齿状回中BrdU+和DCX+新生神经元的减少，并显著改善其情境辨别能力。然而，JNK抑制对野生型小鼠的认知功能无明显提升，表明其作用在于“修复缺陷”而非“增强正常功能”。综上，抑制异常激活的Wnt/PCP-JNK通路，可有效挽救因DKK2不足导致的神经发生障碍和认知缺陷。

本研究揭示了DKK2在成年海马神经发生和情境辨别中的关键作用：它通过抑制Wnt/PCP-JNK信号通路维持新生神经元的存活，从而支持大脑对相似环境的精准区分。这一发现不仅拓展了对Wnt信号精细调控机制的理解，更阐明了DKK家族蛋白功能的多样性：同为Wnt抑制剂，DKK2反而促进神经再生。该研究为年龄相关或神经发生障碍引起的认知衰退（如焦虑、创伤后应激障碍和早期阿尔茨海默病）提供了新的分子靶点和干预策略。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41386-025-02268-z

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