Cell Rep Med | Valerie Voon/赵轶劼团队开发序列双靶点经颅磁刺激治疗抑郁症新方案

抑郁症是一项重大公共卫生问题，给个人、家庭和社会带来沉重疾病负担。如今抑郁症仍以药物治疗为主，然而许多患者对抗抑郁药物耐受性差，且存在无法服药或不愿服药等情况。神经调控技术，尤其是重复经颅磁刺激（repetitive Transcranial Magnetic Stimulation, rTMS）是一项安全有效的治疗手段。在临床上，目前标准治疗方案为：在4至6周内，每日对左侧背外侧前额叶皮层（dlPFC）进行1次高频刺激。然而，该方案疗效仍有一定提升空间，且连续数周的每日治疗对全职或居住地远离医院的患者造成较大影响与阻碍，导致治疗可及性低、临床脱落率高、治疗不规范等一系列问题。同时，rTMS疗效在维持时间上也仍存在一定争议。因此，临床上仍需短期快速起效，且疗效维持长久的rTMS治疗新方案。

近日，同济大学附属精神卫生中心赵轶劼团队和复旦大学类脑智能科学与技术研究院ValerieVoon团队联合复旦大学附属中山医院心理医学科，在Cell Reports Medicine发表了题为A Sequential Dual-Site Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation for Major Depressive Disorder: A Randomized Clinical Trial的研究论文。该研究基于抑郁症存在执行控制网络及默认网络失衡的现象，选取两个网络中的节点脑区，旨在建立一种新型双靶点加速rTMS治疗方案，并通过双盲随机对照临床试验检验其抗抑郁效果，同时利用功能磁共振揭示该疗法的起效机制及疗效预测性生物标志物。

研究采用双盲随机对照设计，受试者以1:1的比例随机分配至真刺激治疗组和伪刺激对照组。研究入组标准主要包括：首要诊断抑郁症（DSM-5），年龄18-55岁，蒙哥马利抑郁量表（MADRS）评分≥20分，至少一种抗抑郁药物足量足疗程治疗无效，入组评估前4周内药物治疗方案稳定，入组后至治疗结束后4周保持药物及其它治疗方案不变。共有63名受试者接受筛选，其中7人因个人原因在治疗前自愿退出，2人因不符合入排标准被排除，另有1人在试验中途私自换药被排除，1人因重大应激事件退出，最终纳入52例有效数据。

研究采用的rTMS干预方案为每天4组、连续4天的加速治疗，每组治疗包含两次3分钟的20Hz刺激，分别作用于左侧背外侧前额叶皮层（dlPFC）和背内侧前额叶皮层（dmPFC），刺激时采用了颅骨定位法，无需使用神经导航系统。基线、治疗后当天、治疗后2周及治疗后4周对受试者进行临床量表评估。主要结局指标为MADRS评分，次要结局指标包括贝克抑郁自评量表（BDI）、淡漠量表（AES）、斯奈思-汉密尔顿快感量表（SHAPS）、疲劳量表（FSS）、临床总体印象量表（CGI）、状态-特质焦虑问卷（STAI）、快感缺失量表（SHAPS）等评分。受试者在基线期及治疗结束后隔天接受功能磁共振成像（fMRI）扫描。

以治疗结束4周的MADRS评分作为终点指标，结果发现，治疗组的抑郁评分降低显著大于对照组（MADRS评分50.98% vs 16.99%），且组间差异在治疗第4天就显示出明显的统计学差异。治疗组与对照组的治疗有效率 （MADRS减分率≥50%）在治疗结束4周分别为57.69%和23.08%，临床治愈率（MADRS≤10）分别为38.46%和15.38%。在治疗有效的受试者中，89%的受试者在6个月内维持临床治愈状态。

此外，在次要评价指标中，临床总体印象（CGI）、淡漠（AES）、疲劳（FSS）在治疗后均有所改善且体现出组间差异；抑郁自评分数（BDI）、焦虑（STAI）及快感缺失（SHAPS）虽在治疗后下降，但治疗组与对照组下降水平类似。此外，研究者还在每天治疗结束后进行了汉密尔顿抑郁量表6项（HAMD-6）的评估，结果显示，从治疗第三天起，治疗组的抑郁评分下降水平就显著高于对照组，展现出了该疗法的快速起效潜力。

本研究还在治疗前后对受试者进行了静息态功能磁共振扫描，以探究该治疗方案对神经活动的影响及起效机制。研究首先分析了治疗前后两个靶点的功能连接变化，并进一步通过聚类算法识别功能连接集群，发现dlPFC靶点与右侧额下皮层（IFC）及双侧外侧眶额叶皮层（latOFC）的功能连接在治疗后升高，且与MADRS改善率呈正相关。相反，dmPFC靶点与双侧杏仁核/海马体、右侧颞极及膝下前扣带回皮层（sgACC）的功能连接降低，且与MADRS改善率呈负相关。研究将两个种子点与7个预定义神经网络的连接性数据进行分析，以探究dlPFC与dmPFC是否呈现与特定脑网络相关的连接性变化模式，结果显示，与对照组相比，治疗组dlPFC与额顶网络的功能连接增强，而dmPFC与边缘系统的功能连接减弱，验证了双靶点治疗对于网络平衡的调节作用。而功能注释分析进一步证实，所识别的神经环路确实与抑郁症相关，其中dlPFC神经环路与认知控制相关功能关联密切，而dmPFC神经环路与情绪处理相关功能有关。

为探索本治疗方案的预测性生物标志物，研究者进一步分析了基线期功能神经网络与治疗结局的关联，结果显示，基线阶段dlPFC- latOFC间功能连接较弱的受试者，以及dmPFC-sgACC间功能连接较强的受试者，表现出更优的长期治疗效果，这类受试者更可能从本方案中获益。

本研究提出了一种高性价比且可推广的新型rTMS治疗策略。除传统每日一次的dlPFC-rTMS治疗方案（总脉冲数60,000）外，近年来，斯坦福加速神经调控方案（Stanford Neuromodulation Therapy, SNT）越来越多的受到人们关注，该方案通过治疗前的静息态fMRI扫描，定位个体与sgACC具有最强负性功能连接的dlPFC坐标作为治疗靶点，且在治疗中依赖神经导航系统定位；刺激采用iTBS序列，连续5天，每天10次，治疗间隔50分钟，共计90,000脉冲数。相较而言，本研究所用方案仅持续四个半天，每天4次治疗，共计38,400次脉冲，显著低于SNT疗法。在为期4周的随访中，接受斯坦福加速治疗方案的14名治疗组受试者，在其中至少一次评估时间点达到临床响应或临床治愈标准的分别为12名（85.7%）和11名（78.6%）。而在本双靶点方案中，接受真刺激治疗的26名受试者中，20名受试者（76.92%）在至少一次评估时间点达到临床响应，14名（53.85%）达到临床治愈标准。值得注意的是，本研究的受试者基线抑郁评分均值为27，低于斯坦福研究中的31分均值，而以往研究普遍认为，在神经调控中，疾病严重程度越高，治疗效果越好。本研究方案在治疗时间更短、脉冲总数更少的情况下，对症状较轻的受试者依旧展现出优异的抗抑郁效果。此外，SNT疗法采用了神经导航系统定位单一靶点dlPFC，虽然更加精准，但神经导航系统成本较高，对操作人员的要求也更高，且需影像数据作为基础，总体可及性较低；而本研究仅采用颅骨定位法且仍具有较好疗效，其在临床应用中具有潜在实用价值和普适性。

综上，本研究首创了一种“高性价比”的双靶点序列刺激方案，通过rTMS干预不同神经环路，使用较少的脉冲总数和较短的治疗周期，实现了起效快速且效果持久的抗抑郁效果，具有巨大的临床应用前景。

同济大学附属精神卫生中心副研究员（原复旦大学类脑智能科学与技术研究院博士后）赵轶劼为第一作者，复旦大学类脑智能科学与技术研究院Valerie Voon教授、上海和睦家浦东院区精神科主治医师/心理治疗师（原复旦大学附属中山医院心理医学科）刘文娟以及赵轶劼为共同通讯作者，复旦大学类脑研究院冯建峰教授团队为本研究做出较大贡献。

原文链接：https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00475-6

制版人：十一

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