Cell Metab | 李石洋/袁得天合作揭示槲皮素的肠道菌群代谢产物可增强机体抗肿瘤免疫反应

膳食营养物质不仅直接影响宿主健康，还可被微生物代谢为活性物质发挥作用。微生物代谢物能够调控肿瘤微环境，进而影响抗肿瘤免疫应答。槲皮素是一种广泛存在于水果和蔬菜中的黄酮类化合物，在癌症预防和治疗方面显示出良好的应用前景。然而，其在体内发挥抗肿瘤作用的具体机制，尤其是对肿瘤微环境的调控作用，目前尚不明确。

2025年10月24日，山东大学齐鲁医院消化内科/高等医学研究院李石洋教授和基础医学院袁得天教授，在Cell Metabolism杂志发表了题为Quercetin-derived microbial metabolite DOPAC potentiates CD8⁺ T cell anti-tumor immunity via NRF2-mediated mitophagy的研究文章。该研究发现，膳食补充槲皮素具有抗肿瘤功能，揭示肠道菌群在代谢槲皮素介导抗肿瘤功能的关键作用，表明肠道菌群来源的3，4-二羟基苯乙酸（DOPAC）是癌症治疗的天然候选药物，与免疫检查点抑制剂联用可进一步提高治疗效果。

首先，作者发现使用抗生素清除菌群会阻断饮食槲皮素介导的抗肿瘤功能。非靶向代谢组学分析显示，槲皮素被菌群代谢为DOPAC，后者可能介导其抗肿瘤效应。在皮下移植瘤模型中，DOPAC可抑制黑色素瘤、肝癌和肠癌的生长。进一步研究发现，DOPAC以CD8+ T细胞依赖的方式抑制肿瘤生长，能够特异性地促进肿瘤微环境内的CD8+ T细胞活化、增殖和效应功能。

其次，为了探究DOPAC如何影响肿瘤内CD8+ T细胞的功能，作者通过RNA测序和多种分子生物学手段证明DOPAC促进CD8+ T细胞线粒体自噬，改善线粒体功能和细胞适应性，降低抑制性组蛋白H3K27me3水平，从而促进CD8+ T细胞活化和免疫应答。为了进一步明确DOPAC是如何调节线粒体自噬，作者通过蛋白质组学筛选发现KEAP1是DOPAC的结合靶点。Co-IP及SPR实验证实DOPAC以剂量依赖方式竞争性结合KEAP1，抑制KEAP1-NRF2相互作用，进而促进NRF2表达。ChIP-seq及荧光素酶报告基因实验表明，DOPAC促进NRF2与Bnip3启动子结合。使用NRF2抑制剂或基因敲除鼠均阻断了DOPAC的抑瘤作用，说明NRF2是DOPAC增强线粒体自噬和CD8+ T细胞功能的关键介质。

最后，本研究发现，DOPAC与抗PD-1抗体联用可协同抑制黑色素瘤生长，进一步增强CD8⁺ T细胞功能。临床样本分析显示，癌症患者粪便中槲皮素和DOPAC含量显著低于健康人。公共数据分析表明，响应抗PD-1治疗的患者在接受粪菌移植后，其肠道中代谢槲皮素生成DOPAC的枝真杆菌（Eubacterium ramulus）显著富集。体外实验中，DOPAC处理可上调人外周血CD8⁺ T细胞中IFNγ表达。这些结果提示，补充DOPAC可能增强CD8⁺ T细胞抗肿瘤免疫，并与免疫检查点抑制剂产生协同增效。

综上，本研究揭示了膳食槲皮素介导抗肿瘤功能的生物学机制。肠道菌群代谢槲皮素代谢产生3，4-二羟基苯乙酸，后者以NRF2依赖的方式调节线粒体自噬，促进CD8+T细胞的增殖和效应功能，进而发挥抗肿瘤效果。

山东大学高等医学研究院博士生韩鹏虎、基础医学院博士生初书征、高等医学研究院副研究员申静、山东大学齐鲁医院消化内科副研究员李理想、诊断学系副研究员张妍、检验科助理研究员王士冠为本文的共同第一作者。 山东大学齐鲁医院消化内科/高等医学研究院李石洋教授、基础医学院袁得天教授为共同通讯作者。此外，山东大学高等医学研究院孟祥波教授、博士生苏志鹏为本研究提供了极大帮助。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.09.010

制版人： 十一

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