NEJM丨肺癌，“O药+化疗”新辅助治疗显著延长生存时间

在纳入可切除非小细胞肺癌（NSCLC）患者的3期CheckMate 816试验中，3个周期新辅助纳武利尤单抗联合铂类化疗与单纯铂类化疗相比，显著提高了病理完全缓解率和无事件生存期。随后，数项临床试验显示，围手术期免疫治疗方案在可切除NSCLC患者中可取得类似病理缓解或生存结局改善。

总生存期被视为评估抗癌治疗临床获益的标准终点。2025年ASCO会议报道了首个单纯新辅助免疫治疗在实体瘤患者中的总生存期数据，并发表于《NEJM》。

研究方法

CheckMate 816研究：是一项随机、开放标签、国际多中心III期临床研究，旨在评估与单用化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗用于可切除非小细胞肺癌患者新辅助治疗的疗效，不论PD-L1表达水平。

研究设计

研究纳入初治、可切除IB(≥4cm)至IIIA期（TNM第7版）、ECOG PS 0-1、EGFR敏感突变/ALK融合阴性。入组患者随机接受新辅助免疫+含铂双药化疗或化疗（每3周一次，共3个周期），在治疗完成后6周内进行手术，术后可继续选择辅助化疗±放疗。

研究终点：主要研究终点为BICR（盲态独立中心）评估的pCR和EFS（无事件生存期），次要研究终点为BIRC评估的MPR、OS等。探索性分析，ctDNA与pCR/EFS相关性 【WES肿瘤引导个性化ctDNA panel（ArcherDX个性化癌症监测）对3个治疗周期中每周期第1天给予治疗前采集的血浆样本进行ctDNA分析】 。

研究结果

患者一般特征

2017年3月到2019年11月期间，358例患者随机分配接受新辅助纳武利尤单抗联合化疗（179例）或单纯新辅助化疗（179例）。两组间基线特征平衡良好。纳武利尤单抗联合化疗组和单纯化疗组完成既定方案治疗的患者分别有93.8%、84.7%，接受辅助化疗的患者分别有11.9%、22.2%，接受后续任何形式抗肿瘤治疗的患者分别有31.3%、51.4%，接受全身治疗的患者分别有25.1%、43.0%。

在纳武利尤单抗联合化疗组（67例）和单纯化疗组（94例）的疾病进展或复发患者中，分别有58.2%和77.7%的接受了后续全身性治疗。

基线特征

《2022NEJM》

手术治疗

纳武利尤单抗联合化疗组和单纯化疗组接受根治性手术的患者分别有83.2%、75.4%；未进行手术的患者分别有15.6%、20.7%，主要原因包括疾病进展（6.7% vs 9.5%）、不良事件（1.1% vs 0.6%）和其他（7.8% vs 10.6%，如患者拒绝、不可切除和肺功能差）。两组延迟手术的患者百分比相似。与单独化疗组相比，纳武利尤单抗联合化疗组的中位手术持续时间更短，微创手术比例更高，全肺切除术比例更低，这些差异在IIIA期患者中更为明显。两组患者的R0切除率分别为83.2%和77.8%。

疗 效

EFS：在经过至少21个月的随访时间后，纳武利尤单抗联合化疗组和单纯新辅助化疗组的中位无事件生存期（EFS）分别为31.6个月和20.8个月（疾病进展、疾病复发或死亡的风险比，HR= 0.63；97.38%CI，0.43-0.91；P= 0.005）。

EFS

pCR

pCR：纳武利尤单抗联合化疗组和单纯化疗组的pCR率分别为24.0%（95% CI，18.0~31.0）和2.2%（95% CI，0.6~5.6）（比值比，13.94；99% CI，3.49~55.75；P<0.001）。

MPR：在MPR率方面，纳武利尤单抗联合化疗组同样优于单纯化疗组(36.9% vs 8.9%)。对于手术切除和基线时影像学提示有淋巴结受累的患者，纳武利尤单抗联合化疗有更高的pCR和MPR率。就影像学降期（疾病分期较基线降低）而言，纳武利尤单抗联合化疗亦更优（30.7% vs 23.5%）。

《2025NEJM》

OS：在数据截止日期，共计150例患者死亡（纳武利尤单抗联合化疗组66例死亡，单纯化疗组84例死亡）。中位随访时间为68.4个月，5年生存率分别是65.4% vs 55.0%

（HR=0.72；95% CI，0.523-0.998；P=0.048）。

所有患者及预设亚组的OS

疾病分期、PDL1水平的OS

肺癌特异性生存率：在探索性分析中，研究者确定在纳武利尤单抗联合化疗组中有44例患者的死亡原因为NSCLC，而在单纯化疗组中有61例患者的死亡原因为NSCLC。5年时，肺癌特异性生存率分别为74.9%和65.1%（HR=0.65）。

肺癌特异性生存率

无疾病进展或复发生存率：5年时，纳武利尤单抗联合化疗组的无疾病进展或复发生存率为49.2%，单纯化疗组为34.4%（HR=0.68；95% CI，0.51~0.91）。

根据病理缓解和ctDNA清除情况进行的疗效分析：

1.在纳武利尤单抗联合化疗组中，达到病理完全缓解患者的5年总生存率为95.3%，而未达到病理完全缓解的患者为55.7%（HR=0.11；95% CI，0.04~0.36）。

病理完全缓解的OS

2.在纳武利尤单抗联合化疗组中，达到主要病理缓解患者的5年总生存率为86.3%，而未达到主要病理缓解的患者为52.8%（HR=0.23；95% CI，0.12~0.45）。

3.在纳武利尤单抗联合化疗组（43例可评估患者中的24例）和单纯化疗组（43例可评估患者中的15例）中，ctDNA清除患者与ctDNA未清除患者相比，纳武利尤单抗联合化疗组的总生存率风险比为0.38（95% CI，0.15~1.00），单纯化疗组为0.39（95% CI，0.14~1.11）（图B）。

ctDNA清除的OS

ctDNA清除与病理完全缓解之间存在关联，纳武利尤单抗联合化疗组中ctDNA清除患者的病理完全缓解率为46%，单纯化疗组为13%（图C）。

小 结

1.CheckMate 816试验研究显示，新辅助纳武利尤单抗联合化疗较单纯化疗显著延长了可切除NSCLC患者的总生存期。尽管总生存期的统计学显著性接近界值（P=0.048），但纳武利尤单抗联合化疗组与单纯化疗组的Kaplan-Meier生存曲线分离（前者优于后者）出现在随机分组后约16个月，且总生存率在5年期间维持约10个百分点的绝对差异。

2.在所有亚组中均观察到明显的总生存期获益，风险比均小于1.0，包括ⅠB-Ⅱ期或ⅢA期患者，以及组织学类型为鳞状细胞癌或非鳞状细胞癌的患者。另外，PD-L1表达水平≥1%患者的总生存期获益幅度高于PD-L1表达水平<1%的患者，这一结果与既往多项试验的结果一致。然而，探索性亚组分析的结果应谨慎解读，因为部分亚组样本量过小，无法进行充分的统计学比较。

3.CheckMate 816研究显示，ctDNA清除（用于识别可切除NSCLC患者中有复发风险的患者）也是总生存期的预后因素。有必要开展进一步研究（包括对ctDNA水平和疾病复发的纵向评估），以验证上述结果、支持替代标志物的常规使用，并评估新型标志物（如残留可存活肿瘤）在指导治疗决策中的作用。

参考文献

Forde PM, Spicer J, Lu S, et al. Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med. 2022 Apr 11. doi: 10.1056/NEJMoa2202170.

Forde PM, Spicer JD, Provencio M, et al. Overall Survival with Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in Lung Cancer. N Engl J Med. 2025 Aug 21;393(8):741-752. doi: 10.1056/NEJMoa2502931.

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