《Neuron》吃出来的肥胖能逆转吗？杨梦柳/李旻典合作揭示FSTL1通过Akt/FoxO1信号通路改善代谢的机制

2025年10月21日，重庆医科大学杨梦柳副研究员、李伶教授、杨刚毅教授和陆军军医大学第一附属医院李旻典教授在Neuron发表：Reversal of diet-induced obesity by central insulin sensitizer FSTL1，揭示了通过中枢胰岛素增敏剂FSTL1逆转饮食诱导的肥胖。

卵泡抑素样蛋白1（FSTL1）是一种调控外周代谢的信号分子，在脑内也表达，但其在下丘脑中的功能尚不清楚。本研究发现，FSTL1在下丘脑弓状核（ARC）富集，且在饮食诱导肥胖（DIO）和db/db小鼠中表达显著降低。在DIO小鼠中，特异性敲除AgRP神经元中的 Fstl1 会增加进食、减少能量消耗并损害胰岛素敏感性；而过表达 Fstl1 则改善代谢表型。胰岛素信号是FSTL1发挥抗肥胖作用的关键。鼻腔给予FSTL1可减轻DIO小鼠体重并改善胰岛素敏感性。总之，下丘脑FSTL1是抵抗肥胖的重要调节因子并通过中枢作用改善全身代谢，为治疗肥胖及相关代谢疾病提供了新策略。

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图一 FSTL1在小鼠和人类中均与肥胖及营养状态相关

为了阐明FSTL1与肥胖之间的关系，作者检测了超重/肥胖个体与正常个体的循环FSTL1水平。

结果：

分析结果显示，超重/肥胖参与者的循环FSTL1水平升高且与体重指数（BMI）呈正相关。孟德尔随机化分析也表明，循环FSTL1与肥胖相关并存在因果关系。此外，非糖尿病参与者的循环FSTL1水平与胰岛素水平呈正相关，并且在进食1小时和2小时后均较空腹状态显著升高。这些发现表明FSTL1与代谢稳态存在关联。先前研究提示FSTL1在下丘脑表达。本研究进一步利用艾伦脑图谱和免疫荧光证实，FSTL1在ARC、VMH和DMH等关键代谢核团中均有表达，提示其参与中枢代谢调控。在正常饮食小鼠中，禁食升高下丘脑FSTL1蛋白水平，再进食后下降；而骨骼肌中的表达呈相反趋势，脂肪组织则无显著变化。高脂饮食或再进食后，血清FSTL1水平升高，与人群数据一致。值得注意的是，长期营养过剩状态下，尽管循环FSTL1上升（可能源于肌肉分泌），但下丘脑FSTL1蛋白却显著降低。这一现象在高脂饮食小鼠及遗传性肥胖（ob/ob、db/db）小鼠中均被观察到。

图二 特异性敲除AgRP神经元中的FSTL1基因会促进饮食诱导的肥胖及代谢紊乱

接下来，作者通过AgRP神经元特异性Fstl1基因敲除小鼠探究神经元FSTL1在能量稳态中的作用。研究人员利用Cre-loxP系统构建了在AgRP神经元中特异性敲除 Fstl1 的小鼠（AgRP-Fstl1 KO）并结合tdTomato报告基因验证敲除效率和特异性。免疫荧光显示，FSTL1在对照组AgRP神经元中表达，而在KO小鼠中显著缺失。

结果：

在高脂饮食条件下，AgRP-Fstl1 KO小鼠体重增加更多，摄食量上升，脂肪堆积加重，肝脏脂肪变性加剧并伴有高血糖和胰岛素抵抗。禁食后，KO小鼠AgRP神经元活性标志物（AgRP和c-Fos）表达显著升高，但POMC神经元不受影响。值得注意的是，在正常饮食下，基因敲除无明显表型。为排除体重差异的干扰，作者通过热量限制实现体重匹配。即使两组体重相同，KO小鼠仍存在葡萄糖耐量受损和胰岛素敏感性下降。

图三 在AgRP神经元中强制表达FSTL1可改善高脂饮食诱导的肥胖和胰岛素抵抗

为探究FSTL1在AgRP神经元中的功能，研究人员在AgRP-Cre小鼠Arc中注射AAV-DIO-Fstl1病毒构建了Fstl1特异性过表达模型，并通过GFP信号确认操作的特异性和高效性。

结果：

在高脂饮食下，AgRP-Fstl1过表达小鼠体重增长减缓，体脂和肝脏脂肪变性显著减轻，血糖水平降低，葡萄糖耐量和胰岛素敏感性明显改善，同时伴有摄食减少和能量消耗增加。值得注意的是，这些代谢益处在正常饮食小鼠中不显著。配对喂养实验显示，即使与对照组体重相同，过表达小鼠仍具有更好的葡萄糖代谢和胰岛素敏感性，说明其代谢改善部分独立于体重变化。Fstl1过表达抑制了禁食状态下AgRP神经元的活性（AgRP和c-Fos表达降低），但不影响POMC神经元。这表明FSTL1通过抑制AgRP神经元兴奋性，调控能量平衡与糖代谢。

图四 AgRP神经元中的FoxO1是下丘脑FSTL1调控胰岛素抵抗和代谢紊乱所必需的

基于作者先前的观察，认识到AgRP神经元内的FSTL1信号可能通过Akt/FoxO1通路来影响外周代谢。在此基础上，有必要探究在AgRP神经元中阻断Akt/FoxO1信号通路是否会消除下丘脑FSTL1所介导的代谢调节作用。作者在AgRP-Cre小鼠Arc注射AAV-DIO-Foxo1-ADA或AAV-DIO-Fstl1，特异过表达目标基因，联合高脂饮食12周评估代谢影响。

结果：

在Foxo1-ADA过表达的情况下，Fstl1过表达对体重、能量摄入以及组织学指标的影响被完全消除。此外，当AgRP神经元中过表达Foxo1-ADA时，Fstl1过表达在葡萄糖代谢、胰岛素敏感性、AgRP蛋白表达以及AgRP神经元兴奋性方面均不再产生任何作用。综上所述，FSTL1的代谢调节作用在本质上是通过下丘脑AgRP神经元中的Akt/FoxO1信号级联通路介导的。

作者的研究发现，AgRP神经元中的FSTL1是动物能量摄入和能量代谢的重要调控因子，尤其是在营养过剩条件下发挥关键作用。下丘脑FSTL1的这一功能在食用致肥胖饮食的小鼠中具有保护作用，能够抑制肥胖的发生。在机制层面，发现FSTL1可在AgRP神经元中与Akt相互作用，并通过Akt/FoxO1/AgRP信号通路实现对代谢的调控。因此，本研究揭示，靶向下丘脑FSTL1特别是AgRP神经元，可能成为一种有效的抗肥胖治疗策略。

文章来源

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.09.036

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