家族12人患阿尔茨海默病，他“战胜基因”成为人体研究对象

过去十多年间，既不是患者，也不是医生的75岁道格·惠特尼（Doug Whitney），成为了阿尔茨海默病（AD）研究领域的焦点人物。

科学家们在他身上发现，从基因角度，痴呆的发生几乎不可避免，可他的大脑却另有打算。

惠特尼来自一个大型遗传性AD家族，本该在50岁左右就发病的他，至今仍维持着敏锐的思维和清晰的记忆。2011年，他来到华盛顿大学医学中心，自愿成为人体研究的对象。

在持续追踪了14年后，今年年初，研究人员在《自然·医学》发布调查结果，一系列神秘且复杂的因素相互叠加、影响，保护惠特尼免于AD的侵袭。

研究人员将惠特尼称为“AD逃脱者”。“我们的目标，是要找到他拥有特殊基因适应力的确切原因，这将为所有人提供预防AD的有效措施。”遗传性阿尔茨海默病网络（DIAN）主任、神经学家Randall Bateman教授称。

逃脱“基因命运”的人

每隔一段时间，惠特尼都会前往离家3000多公里外的华盛顿大学医学中心。

在那里，医生将对他进行腰椎穿刺，提取脑脊液进行检查。惠特尼还要接受放射性示踪剂注射，以便医生更好地在影像学扫描中观察大脑。

每次的随访为期3天，包含了认知评估、神经检查、血液检测等。研究人员坚信，惠特尼的体内，存在某种对抗AD的终极答案，他们想找到这种“秘密配方”。

图源：纽约时报

AD，俗称老年痴呆，大约影响全球5500万人，随着疾病进展，患者将逐渐失去认知和行为能力，目前尚无治愈手段。有研究显示，患者从痴呆症状早期发展至中、晚期直至死亡，平均仅8到10年。

大多数AD属于散发性AD，发病原因不明。但还有约1%属于家族遗传性AD，是由三种基因突变中的其中一种导致。

而惠特尼家族，正是美国最大的携带AD致病基因突变的家族。他们存在着一种名为早老素2（PSEN2）基因的突变，携带这种突变的人几乎100%会发病，惠特尼母亲和她的13个兄弟姐妹，有12人患上了AD。

“历史上没有人能躲过这一劫。”惠特尼在接受采访时表示。但他却做到了，也是目前全球已知尚存于世、唯一逃脱了“AD基因命运”的人。

发表在《自然·医学》的“惠特尼研究”显示，2011年研究启动至今，惠特尼始终能清晰描绘出生活中关键事件的细节，情绪和睡眠稳定，行走自如，性格也没出现变化。惠特尼还能独自开车外出、上班。评估发现，他的认知能力等指标的评分，较10多年前几乎没有改变。

此外，研究人员还观察到，在并未使用任何针对性药物的情况下，惠特尼大脑中与认知能力下降等症状相关的AD致病蛋白——Tau蛋白的积累，几乎完全消失了。

成为人体研究对象

惠特尼很早就做好了成为一名AD患者的准备。

55岁时，惠特尼的母亲和兄弟相继因AD离世，子女也愈发关注他的健康状况。然而年复一年，惠特尼没有发生任何变化。

2011年，在得知了DIAN研究项目正在开展后，惠特尼来到了华盛顿大学医学院中心，决定做一次全面的检查。

“他第一次来医院时，已经比家族成员平均的发病年龄高出了10岁。”“惠特尼研究”的主要作者、行为神经学家Jorge Llibre Guerra教授表示，医生们理所当然地认为，这是因为惠特尼并没有遗传早老素2基因突变。

但结果出乎所有人意料，“我们对他进行了三次检测，全部显示基因突变呈阳性。”Guerra教授说。随后，医生们说服了惠特尼，正式启动了这项研究。

从致病机理上，早老素2基因突变，会影响体内相关酶的正常功能，造成强毒性的AD致病蛋白——Aβ42比例升高。根据Aβ级联假说，这会进一步导致下游Tau蛋白形成神经纤维缠结，最终摧毁大脑神经元。

惠特尼没有逃过第一步。研究人员发现，他的大脑中充满了有毒的Aβ蛋白，同时由于活得够长，相比其他去世的“突变者”，他的Aβ蛋白含量大概率还要高得多。

但更进一步，惠特尼大脑中的Tau蛋白却非常少，似乎有一股神秘的力量，从中阻断了病理进展的过程。“我们仅在他大脑左枕叶的局部范围，发现了Tau蛋白积累。这一区域和视觉空间功能有关，在AD中不起主要作用。”Guerra教授表示。

这一发现，也指向了一条极具潜力的AD治疗路径。

目前，针对AD药物开发的主流，集中在致病通路的上游或下游，也就是直接对Aβ蛋白或者Tau蛋白“下手”。但惠特尼的大脑提示，中断“Aβ蛋白”到“Tau蛋白”的中间过程，有希望阻止AD发病、进展，为开发新疗法提供了有力指导。

十余年抽丝剥茧

为了揭示惠特尼大脑的秘密，十余年里医生们抽丝剥茧，从童年经历调查、环境暴露到基因检测，“我们用尽了一切手段，但凡觉得可能有点相关的，都拿出来对他试了一遍。”DIAN主任、神经学家Randall Bateman教授说。

图源：纽约时报

研究人员发现，惠特尼存在数个他的患病亲属所没有的基因变异，其中有三种突变，可能和神经免疫或Tau蛋白病理进程有关。

“惠特尼的炎症反应比其他突变携带者要低，这意味着免疫系统可能启动保护机制，避免了大脑对Aβ蛋白产生强烈反应。”研究人员称。但遗憾的是，由于缺乏类似病例进行横向对比，目前还难以确认这些变异就是“保护性突变”。

另一个令人意外的发现是，在惠特尼的脑脊液中，检测出了大量的热休克蛋白。

热休克蛋白是一种在细胞遇到压力状态，如中毒、高温、缺氧等时应激产生的蛋白质，能帮助其他蛋白维持正确的三维结构、进行折叠、转运和修复。“它可能阻止了错误折叠的蛋白质，尤其是Tau蛋白，扩散到整个大脑。”研究人员称。

研究人员推测，这种神奇的现象，或许和惠特尼的工作经历有关。

热休克蛋白的表达与高温应激呈正相关，而惠特尼在一艘蒸汽动力船的机舱里工作了大约十年，那里长期保持着接近40度的高温，可能导致了热休克蛋白在他的体内不断积累。

此外，根据“惠特尼研究”，他体内有28种代谢物的水平，与其他早老素2突变者显著不同。通过进一步分析，研究人员确定了三条有生物学意义的通路改变，它们在蛋白质合成、抗衰老和抗氧化机制中发挥重要作用。

“所有这些因素，以及还有其他尚未发现的因素，可能产生了协同作用，共同来保护他。”研究写道。

造福人类的机会

目前，关于惠特尼为何能成为“天选之人”，尚无最终定论，研究仍在持续推进之中。

Bateman教授将“惠特尼研究”称为是“一次号召”，旨在引起全球研究者的注意，“我们要告诉所有人，这里有一个非常重要的病例，不容错过，需要大家共同推动研究，最终解决AD这个世纪医学难题。”

DIAN研究计划始于2008年，由华盛顿大学牵头，目前已覆盖全球15个国家的40个地区、500多个遗传性AD家庭，不仅是全球规模最大的家族性AD研究网络，其研究成果也为攻克更常见的散发性AD提供了方向。

但无论最终结果指向何方，大多数参与DIAN的家庭成员，可能等不到那一天的到来。在招募时，参与者也会被征求能否在死后捐献大脑，几乎所有人都同意了。

“曾有一个年轻男士参加了这项研究，当时他的病情已经恶化，母亲陪他一起签署了大脑捐赠协议。”DIAN一位研究人员表示，“对于他们而言，这是能给予这个世界的最后礼物，我们非常感激。”

惠特尼的儿子布莱恩也是早老素2突变的携带者，今年已53岁。但和父亲一样，他的健康状况依旧良好，并作为一名消防员活跃在救灾一线。布莱恩也参与了DIAN研究计划，“参与这类研究确实令人恐惧，但这是一个回馈人类的机会。”布莱恩说。

据了解，受惠特尼的启发，DIAN还正在启动一项保护因素研究，旨在确定影响症状发作年龄的遗传、社会和环境因素，希望为预防或延缓普通人群认知能力的下降提供新的策略。

“如果我们能够揭示背后的机制，就能尝试开发针对性的靶向疗法来对抗AD，将保护惠特尼患上AD的相同因素，复制给全球更多的人。” Guerra教授说。

参考文献：

1:He Was Expected to Get Alzheimer’s 25 Years Ago. Why Hasn’t He?

https://www.nytimes.com/2025/10/07/health/alzheimers-gene-mutation.html

2:Patient defies genetic fate to avoid Alzheimer’s

https://hopecenter.wustl.edu/patient-defies-genetic-fate-to-avoid-alzheimers/

3:Patient defies genetic fate to avoid Alzheimer’s Study offers clues to treatment, prevention

https://medicine.washu.edu/news/patient-defies-genetic-fate-to-avoid-alzheimers/

4:Moment of promise

https://source.washu.edu/2024/04/moment-of-promise/

本文来源：医学界

责任编辑：老豆芽

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