Adv Sci丨cGAS 抑制 ALDH2 以削弱脂滴功能并调控代谢相关脂肪性肝病的进展

脂质代谢稳态的维持对机体能量平衡与肝脏健康至关重要。脂滴作为细胞内储存脂质的主要细胞器，其形成与功能失调与代谢功能相关脂肪肝（MASLD, Metabolic dysfunction–associated steatotic liver disease，原称NAFLD）的发生发展密切相关。

近年来，越来越多研究表明，免疫感应分子在代谢调控中也发挥重要作用。其中，cGAS（cyclic GMP–AMP synthase）作为细胞内DNA传感器，经典上通过激活STING信号通路启动先天免疫反应。然而，cGAS在代谢稳态中的作用仍知之甚少。

近日， 美国北卡罗来纳大学教堂山分校（UNC-Chapel Hill）Pengda Liu团队 （第一作者Ying Wang 和共同一作Yu Deng）在

Advanced Science

研究人员发现，敲除cGAS的细胞中脂滴数量显著增加，乙酰辅酶A（acetyl-CoA）水平升高，提示cGAS可能抑制脂质合成通路。蛋白互作分析表明，cGAS可直接结合ALDH2并抑制其酶活。ALDH2是线粒体中催化乙醛氧化为乙酸的重要代谢酶，该反应产物可进一步生成乙酰-CoA，是脂质合成的关键原料。当cGAS抑制ALDH2后，乙酰-CoA生成减少，组蛋白乙酰化水平下降，脂质合成相关基因（如SREBP1、PLIN1等）表达被抑制，脂滴形成受限。而在cGAS缺失或低表达的细胞中，ALDH2活性增强，乙酰-CoA增加，从而促进脂滴积累和脂质合成。

研究进一步发现，脂滴不仅是能量储备结构，还可调节细胞死亡敏感性。cGAS缺失细胞中脂滴积累导致对铁死亡（ferroptosis）的抵抗性增强。然而，脂滴过多也诱发内质网应激（ER stress），抑制STING信号通路的正常激活。这表明cGAS-ALDH2-脂滴轴在细胞存活与免疫信号之间存在复杂的平衡调控。

在高脂饮食（HFD）及缺甲硫氨酸/胆碱饮食（MCD）诱导的MASLD小鼠模型中，研究人员发现cGAS缺失显著加重肝脏脂滴堆积及肝功能损伤。与之相反，表达cGAS或抑制ALDH2的处理可缓解肝脂肪变性。在人类MASLD患者样本中，cGAS表达上调，而ALDH2表达下调，进一步支持了该通路在疾病进展中的临床相关性。

本研究揭示了cGAS在肝脏代谢调控中的非经典功能：通过抑制ALDH2活性，控制乙酰-CoA生成及脂滴形成，从而影响脂质代谢与MASLD的发生发展。这一发现拓展了cGAS从免疫感应器向代谢调控因子的功能边界，为理解免疫与代谢交叉提供了新思路。

此外，该工作提出ALDH2及其下游脂滴调控网络可能成为MASLD治疗的新靶点。未来可通过小分子药物调节cGAS-ALDH2通路，探索防治代谢性肝病的新策略。这项工作得到Brian Conlon, Ed. Miao, Blossom Damania 和Anna Mae Diehl 课题组的大力支持。

原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202508576

制版人：十一

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