Neuron | 杨梦柳/李旻典等联合揭示下丘脑胰岛素信号增敏因子FSTL1及其减重机制

肥胖是一种由能量代谢失衡引起的复杂慢性疾病，其发生主要源于能量摄入过多而消耗不足，导致过剩能量以脂肪形式储存于体内。机体的能量稳态由中枢神经系统（CNS）精细调控，其中下丘脑作为代谢调节的核心枢纽，整合外周营养及激素信号，在维持体重平衡与代谢健康中发挥关键作用。

2025年10月21日 ， 重庆医科大学附属第二医院内分泌科杨梦柳副教授团队，联合陆军军医大学第一附属医院李旻典教授团队，在Neuron上发表了题为Reversal of diet-induced obesity by central insulin sensitizer FSTL1的研究论文。 该研究 发现 ，肥胖小鼠下丘脑中卵泡抑素样蛋白1（FSTL1）的表达显著下调，导致其与胰岛素信号通路关键分子Akt的结合减少，从而削弱Akt的激活及其对下游FoxO1–AgRP信号通路的抑制作用，最终引发外周糖脂代谢 紊乱并促进 肥胖表型 的形成 。 本 研究首次揭示了下丘脑FSTL1信号在机体能量代谢调控中的关键作用，提示FSTL1可能作为胰岛素信号通路的正向调节因子，为肥胖及相关代谢疾病干预提供了新的潜在靶点。

卵泡抑素样蛋白1(FSTL1) 是一种酸性分泌糖蛋白，属于富含半胱氨酸的SPARC家族，也称为TSC-36或FRP，隶属于卵泡抑素蛋白家族 。既往研究发现，2型糖尿病患者血清FSTL1水平升高；有趣的是，其在肥胖进程中呈现动态变化：轻度肥胖时升高，而在严重肥胖状态下 显著下降 。 这种差异变化提示FSTL1在胰岛素抵抗和肥胖发生发展中可能具有重要调节作用。 中枢神经系统，尤其是下丘脑，是调控能量摄入、体重平衡及葡萄糖脂质代谢的 核心枢纽 ，对维持机体代谢稳态至关重要。 已有 研究显示，FSTL1不仅在外周代谢组织中表达，在中枢神经系统 ， 尤其是下丘脑区域中亦有明显 分布 ，提示其可能参与中枢代谢调控。然而， FSTL 1在下丘脑代谢相关神经元中的 具体 作用及其潜在机制 仍有待阐明 。

在本研究中， 研究人员 系统 阐明 了FSTL1在下丘脑AgRP神经元中的关键作用。研究 发现 ，肥胖小鼠下丘脑中FSTL1 的 基础表达显著下降，其 对 营养状态的动态 响应亦 出现异常 。 AgRP神经元特异性 Fstl1 敲除小鼠在高脂饮食条件下表现出更严重的肥胖和胰岛素抵抗，而 Fstl1 过表达则显著改善高脂饮食引起的代谢异常，突显 FSTL1 在营养过剩状态下的保护效应及其在调节能量摄入、体重和葡萄糖代谢中的核心 地位 。进一步研究表明， AgRP神经元 Fstl1 缺失 可显著增强高脂饮食小鼠 空腹 状态下 AgRP神经元 的 兴奋性并上调AgRP 蛋白 表达 ；相反， Fstl1 过表达则降低神经元兴奋性并抑制AgRP 蛋白 表达，提示FSTL1通过调控AgRP神经元活性参与能量平衡调节。体重配对实验进一步 揭示， AgRP神经元FSTL1 信号 对全身胰岛素敏感性的调节作用 部分 独立于体重 改变 。RNA-seq测序及信号通路分析 结果 显示，FSTL1通过与Akt相互作用 并促进其活化 ，维持胰岛素信号 通路 的完整性，从而在中枢胰岛素敏感性调控中发挥 关键 作用。更重要的是 ，AgRP神经元中 表达 FoxO1 组成型活性核突变体 ( Foxo1-ADA ) 可消除 Fstl1 过表达 对葡萄糖代谢、胰岛素敏感性、AgRP 蛋白表达 及 神经元兴奋性 的影响，表明F STL1 的代谢 调控 作用 依赖于 Akt/FoxO1 信号级联 。

在临床转化 层面 ，研究通过鼻内递送载有FSTL1的脂质体纳米颗粒， 实现了对下 丘脑 的有效递送 ， 显著降低AgRP神经元兴奋性及AgRP蛋白表达，从而 有效 减轻 肥胖小鼠 的 体重 、降低高血糖 并改善其胰岛素抵抗 ，展示了经鼻中枢递药在代谢性疾病干预中的潜力 。综上，该研究不仅揭示了AgRP神经元内FSTL1在能量代谢调控中的关键地位，也为开发基于FSTL1靶向下丘脑的肥胖干预新策略提供了重要理论依据和潜在转化方向。

重 庆医科大学附属第二医院内分泌科杨梦柳教授为最后通讯作者，陆军军医大学第一附属医院李旻典教授、 重 庆医科大学附属第二医院杨刚毅教授、 重 庆医科大学检验医学院李伶教授 为 本论文的共同 通讯作者。重庆医科大学附属第二医院内分泌科 黎可嘉博士 、 代菡博士，李钶 主任医师为 本论文的 共同第一作者。

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.09.036

制版人： 十一

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