基因缺陷的“多米诺效应”：1型神经纤维瘤病（NF1）多系统损害全景图谱

（来源：医学界）

转自：医学界

【本期要点】

• NF1诊断标准：

  ①6个或以上咖啡牛奶斑；

  ②2个或以上任何类型的神经纤维瘤或1个丛状神经纤维瘤；

  ③腋窝或腹股沟区雀斑；

  ④视路胶质瘤；

  ⑤2个或以上Lisch结节（虹膜错构瘤），2个或以上的脉络膜异常；

  ⑥特征性骨病变；

  ⑦NF1基因杂合变异。

  对于无父母患病史者，满足以上≥2条临床特征可被诊断为NF1；有父母患病史者，满足以上≥1条临床特征可被诊断为NF1[1]。

• NF1累及多系统：

  NF1多于幼年起病，其临床表现复杂，以神经纤维瘤为特征性表现，可伴多系统多器官损害，且存在肿瘤恶变风险[1]。其中，皮肤受累以牛奶咖啡斑、雀斑、皮肤型神经纤维瘤、贫血痣常见；神经系统受累以视路胶质瘤等常见；眼部受累以Lisch结节和脉络膜异常常见；骨骼受累以蝶骨发育不良、长骨假关节、脊柱侧弯、身材矮小等常见；心脑血管系统受累以高血压、先天性心脏病等常见；恶性肿瘤则以恶性周围神经鞘瘤、高级别神经胶质瘤、幼年粒单核细胞白血病和乳腺癌等常见；此外，NF1患者也常出现认知和行为障碍、中枢性性早熟、抑郁、慢性疼痛等表现[1]。

1型神经纤维瘤病（NF1）是由于NF1基因突变引起的常染色体显性遗传病，全世界新生儿发病率约为1/3000[2]。其诊断难度大，治疗、随访、管理等多方面均存在挑战[1]。

基于此，“医学界”精心策划并推出“NF1多学科精准诊疗能力提升计划”系列课程，旨在通过覆盖病因、发病机制、临床表现、诊断标准及鉴别诊断等关键环节，提升广大医生群体对NF1疾病的认知水平，为临床医生提供实用的诊疗知识支持。本期课程诚邀首都医科大学附属北京天坛医院刘丕楠教授担任主讲专家，围绕“NF1的诊断标准及多系统临床表现”这一主题展开探讨，助力临床医生深化对这一复杂疾病的理解。

NF1诊断标准及多系统损害全景解析

NF1临床诊断标准主要根据美国卫生研究院 (NIH) 于1987年发表的共识，2021年国际神经纤维瘤病诊断标准共识组对1987年制定的NF1诊断标准提出了修正建议。主要为以下7条[1]：

①6个或以上牛奶咖啡斑（CALMs），在青春期前直径＞5mm或在青春期后直径＞15mma；

②2个或以上任何类型的神经纤维瘤或1个丛状神经纤维瘤（pNF）；

③腋窝或腹股沟区雀斑a；

④视路胶质瘤（OPG）；

⑤裂隙灯检查到2个或以上Lisch结节（虹膜错构瘤），或光学相干层析成像（OCT） /近红外影像检查到2个或以上的脉络膜异常；

⑥特征性骨病变，如蝶骨发育不良b、胫骨前外侧弯曲，或长骨假关节生成；

⑦ 在正常组织（如白细胞）中具有等位基因变体分数达50%的致病杂合子NF1变异体。

1. 如果患者只表现为CALMs和腋窝或腹股沟区雀斑，虽然最大可能是NF1，但需考虑Legius综合征或其他诊断的可能。在两条皮肤色素沉着表现中至少有一条应是双侧受累的；

2. 蝶骨翼发育不良不作为同侧眼眶丛状神经纤维瘤的独立诊断标准[3]

尤其值得注意的是，由于NF1为常染色体显性遗传病，家族史会直接影响诊断标准。具体而言，对于无父母患病史者，满足上述7条中的2条或以上临床特征可诊断为NF1；而有父母患病史者，满足1条或以上临床特征即可诊断为NF1[1]。

NF1：牵一发而动全身的多系统“浩劫”

NF1多于幼年起病，临床表现复杂，以神经纤维瘤为特征性表型，可伴多系统多器官损害，且存在肿瘤恶变风险[1]。

■ NF1常见的皮肤系统受累：

①CALMs：几乎存在于所有的NF1患者，表现为卵圆形或者不规则形状、大小不一、边缘平滑、色素均一的浅褐色斑或斑片，部分皮损也可呈深咖啡色，一般出生时即有，偶出生后数月至1年内发生，常为多发，散在分布于除掌跖外的任何部位皮肤，常随年龄增长而增大、增多[1]。

②雀斑：又称为Crowe征，比咖啡牛奶斑小，常在3~5岁时出现，多发生在皮肤摩擦部位，尤其是腋窝和腹股沟区域，常首发于腹股沟区[4]。还可见于其他易摩擦部位，可表现为弥漫性，是NF1诊断标准中最特异的表现。

③皮肤型神经纤维瘤（cNF）：cNF是最常见的神经纤维瘤类型，可分布在身体的任何部位。一般自儿童期即出现，病变的大小和数量往往随年龄而增长，青春期和妊娠期数量增多明显[1]。

④贫血痣：接近50%的患儿可在出生不久出现多发贫血痣，贫血痣是一种先天性血管功能异常，患处皮肤血管对于儿茶酚胺的敏感性增强，血管长期处于收缩状态，导致皮肤变白，特别在皮肤揉搓和摩擦之后更加明显[1]。

■ NF1常见的神经系统受累：

①中枢神经系统：

• OPG：15%的6岁以下NF1儿童可出现OPG，近2/3的胶质瘤位于视路 （视神经、视交叉、视束和视放射），年龄更大的儿童和成人中极少出现[1,4]。

• 其他部位胶质瘤：脑干胶质瘤是NF1患儿第二常见的中枢神经系统肿瘤，约占20%，最常发生在中脑和延髓，平均发病年龄为7岁[5]。

• NF1相关颅内多发高信号（FASI）：T2WI上呈高信号、信号多不均匀，可呈中央低信号，周围高信号，称之为“靶征”，增强扫描明显强化，多不均匀[1]。

• 癫痫：NF1患者癫痫患病率为4%～14%，约半数发作被认为是由结构性病因导致，主要包括肿瘤、内侧颞叶硬化、皮层发育异常等[1]。

②外周神经系统：主要为pNF，30%～60%NF1患者存在pNF，通常在患儿出生时或出生后不久即可出现，儿童期及青春期生长最快，瘤体可广泛生长，并浸润周围组织，造成严重的容貌畸形及功能障碍，致残、致畸率高，且8%～13%患者有发展成恶性周围神经鞘膜瘤（MPNST）的风险，可严重危害患者生命健康[2]。

■ NF1常见的骨骼系统受累：

①蝶骨发育不良：是NF1患者最常见的颅骨缺损，也是NF1比较特异性的骨骼异常表现[1]。

②长骨假关节：长骨发育不良在NF1中通常是单侧和局部性的，胫骨是最常受累的长骨，假关节是NF1长骨发育不良中比较独特的骨骼异常[1]。在约5%的NF1患儿中，长骨假关节出现于婴儿期，男性多于女性（1.7:1）[4]。

③脊柱侧弯：2%～69%的NF1患儿可出现脊柱侧弯，常发生在6~10岁或青春期早期，是NF1患儿中较为常见的骨骼异常之一，可为营养不良型和非营养不良型，后者更为常见[1,6]。

④身材矮小：身材矮小是NF1患者的临床特征之一，约1/3NF1患者的身高低于遗传靶身高。NF1患儿可能出现青春期身高生长速度下降，男性比女性更明显[1]。

■ NF1常见的眼部受累：

①Lisch结节：Lisch结节为一种色素性虹膜错构瘤，表现为虹膜表面边界清晰的多发色至深棕色穹窿状结节，多发Lisch结节（≥2个）是NF1特征性临床表现，对视力无影响[1,4]。NF1患者虹膜Lisch结节5岁时阳性率约为50%，15岁时约为75%，30岁以上则达95%～100%[1]。

②脉络膜异常：NF1患者的脉络膜错构瘤改变可达82%～100%，可表现为圆形边界清楚的明亮斑片，或不规则边界不清楚的片状外观[1]。

■ 其他良恶性肿瘤：NF1患者发生其他良性和恶性肿瘤的频率均增加，可累及患者多系统。如中枢神经系统的视路胶质瘤、其他部位的低级别胶质瘤；如MPNST、横纹肌肉瘤等软组织肿瘤；如嗜铬细胞瘤、血管球瘤、乳腺癌等。

■ 认知和行为障碍：80%的NF1患儿伴有多种认知障碍，涉及多个认知域，且各认知域之间相互影响。其中，言语和学习障碍的发生率约为52%，孤独症谱系障碍（ASD）的发生率为21%～40%，注意力缺陷多动障碍（ADHD）发生率为40%～50%[1]。

■ NF1常见的其他系统受累

①心脑血管系统：

a.高血压：高血压是NF1患者最常见的心血管受累表现，多见于成人。高血压多为原发性，但也可继发于肾动脉/腹主动脉狭窄或嗜铬细胞瘤[1]。

b.先天性心脏病：NF1患者先天性心脏病发病率较一般人群有所增加，最为常见的类型是肺动脉口狭窄。此外，还有二尖瓣异常、房室间隔缺损、法洛四联症和心室壁增厚等[1]。

c.血管病变：NF1与血管病变有关，全身大小血管均可受累，病变类型包括血管狭窄、闭塞、破裂、动脉瘤、动静脉瘘、血栓形成等。不同部位、不同类型的血管受累可出现相应的临床表现，血管病变是患者失能及死亡的重要原因[1]。其中，在脑血管病变中，Moyamoya病已明确与NF1存在关联。

②其他：NF1还和其他多种并发症发生风险升高有关，比如中枢性性早熟、抑郁、慢性疼痛等[1]。

整体来说，NF1可累及多系统，临床症状随年龄增长陆续显现。其中，婴幼儿期以牛奶咖啡斑、骨发育不良、视路胶质瘤、认知行为障碍为主；儿童期和青春期以腋窝/腹股沟雀斑、丛状神经纤维瘤、脊柱侧弯为主；成人则以皮肤型神经纤维瘤明显增多为主，且MPNST以及其他良恶性肿瘤风险增加。

小结

NF1是一种复杂的遗传性疾病，可累及全身多个系统，临床表现多样且随年龄演变。诊断主要基于特征性临床表现和家族史，必要时结合基因检测。其管理需要多学团队协作，包括皮肤科、神经科、骨科、眼科、肿瘤科、心内科和心理科等。虽然目前NF1无法根治，但通过早期诊断、系统监测和多学科综合管理，可以有效控制症状、预防并发症、提高患者生活质量。随着基因治疗和靶向治疗等新技术的发展，未来有望为NF1患者提供更有效的治疗手段。对NF1的深入了解不仅有助于提高临床诊断和管理水平，也为基础研究提供了方向，有望推动对这一复杂疾病的全面认识和治疗突破。

专家简介

刘丕楠 教授

主任医师、教授、博士生导师

首都医科大学附属北京天坛医院

• 北京天坛医院神经肿瘤外科七病区（内镜颅底及颅内外沟通肿瘤病区）主任

• 北京市神经外科研究所神经重建室主任

• 中国罕见病联盟神经纤维瘤病专业委员会主任委员

• 中国医疗保健国际交流促进会神经外科学分会主任委员

• 中国医师协会神经外科分会神经内镜专业委员会副主任委员

• 中国心理学会神经心理学专业委员会副主任委员

• 北京市卫生系统学科带头人

  长期从事神经外科临床工作，成立了国内第一个诊治神经纤维瘤病的医疗和科研团队，并多次参加神经纤维瘤病领域权威的国际CTF会议。为国内神经纤维瘤病的患者提供了最先进的综合治疗方案，在国际神经纤维瘤病的临床和科研领域处于先进地位。

本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士进行医学科学交流，不用于推广目的。

审批编码：CN-169345过期日期： 2026-01-14

参考文献：

[1]朱以诚. Ⅰ型神经纤维瘤病多学科诊治指南(2023版) [J]. 罕见病研究, 2023, 2 (02): 210-230.

[2]中华医学会整形外科分会神经纤维瘤病学组. 丛状神经纤维瘤的全病程管理专家共识（2025版）[J]. 中华医学杂志,2025,105(05)：331-345.

[3]Legius E, Messiaen L, Wolkenstein P, et al. Revised diagnostic criteria for neurofibromatosis type 1 and Legius syndrome: an international consensus recommendation. Genet Med, 2021, 23(8):1506-1513.

[4]儿童及青少年神经纤维瘤病诊疗规范 （2021年版）.

[5]Mahdi J, Shah AC, Sato A, et al. A multi-institutional study of brainstem gliomas in children with neurofibromatosis type 1. Neurology 2017; 88:1584.

[6]王智超,李青峰.Ⅰ型神经纤维瘤病临床诊疗专家共识（2021版）[J]. 中国修复重建外科杂志, 2021,35(11):1384-1395.