Nat Immunol | 突破HIV变异和逃逸难题：新一代广谱中和抗体04_A06的发现

撰文 | Qi

人类免疫缺陷病毒（HIV）自上世纪80年代被发现以来，已成为全球公共卫生的重大挑战之一。尽管抗逆转录病毒疗法（ART）能有效控制病毒复制，延长患者寿命，但仍无法根治HIV感染，且需终身服药，带来经济负担与药物副作用。更重要的是，HIV的高度变异性和免疫逃逸能力，使得传统疫苗研发步履维艰。正是在这样的背景下，广谱中和抗体（broadly neutralizing antibodies,bnAbs）逐渐成为HIV治疗与预防的新希望。这类抗体能够识别病毒表面蛋白（Env）上相对保守的区域，从而中和多种不同亚型的HIV病毒株。其中，CD4结合位点（CD4bs）因其在病毒入侵过程中的关键作用，成为bnAb研究的热点靶标。

针对CD4bs的bnAbs根据其遗传和结构特征可分为VRC01类（如VRC01、3BNC117和N6等）【1-3】和非VRC01类（如CH103和8ANC131）【4, 5】。虽展现出一定的治疗效果，但仍面临两大挑战：1）病毒逃逸，HIV在抗体压力下易发生突变，导致耐药；2）覆盖广度有限，对不同亚型、特别是流行株的中和能力不均。因此，寻找兼具高广度、高活性、且能限制病毒逃逸的新型bnAb，成为当前研究的重中之重。

近 日，来自德国科隆大学的Florian Klein团队在Nature Immunology杂志上发表了一篇题为Profiling of HIV-1 elite neutralizer cohort reveals a CD4bs bnAb for HIV-1 prevention and therapy的文章，他们通过对全球32名HIV“精英中和者（elite neutralizers）”进行大规模单B细胞分析，从中筛选出一种名为04_A06的新型CD4bs靶向bnAb，该抗体表现出前所未有的中和广度与效力，其长效版本（04_A06LS）的预防效能预测超过93%，显示出巨大的临床应用潜力。

该团队首先从全球2354名HIV感染者中筛选出32名血清中和活性最强的“精英中和者（elite neutralizers）”，这些个体的免疫系统能自发产生能有效抑制多种HIV毒株的广谱中和抗体。通过对831种提取的单克隆抗体进行针对6种代表不同亚型的HIV-1假病毒的中和活性测试，从中筛选出214种，这些抗体普遍具有以下特征，比如高频使用VH1-2、VH1-69等特定基因片段，CDRH3区域更长，VH基因突变频率更高，与中和活性正相关。在EN02供体中，他们发现了三个具有重叠CD4bs特异性的B细胞克隆。其中，来自克隆9的抗体04_A06表现最为优异，其对12株病毒的中和率达100%，对多个大型多亚型病毒组合的中和广度均超过98%，对50株复制能力强的临床分离株也保持94%的中和率。

随后，该团队利用冷冻电镜（cryo-EM）解析了其与Env三聚体的复合物结构，鉴定出一个位于重链FWRH1区域的11个氨基酸的插入片段，使其CDRH1环延长，能够与相邻gp120上高度保守的K207、H66、H72等残基相互作用，这种桥接模式增强了抗体与Env的结合面积，也使得病毒难以通过单点突变逃逸。通过深度突变扫描（DMS）技术，他们系统评估了Env所有可能突变对04_A06中和敏感性的影响。结果发现VRC01、N6、3BNC117等抗体易受Loop D区域（如N279K、A281T）突变逃逸，而04_A06几乎不受任何单点突变影响，显示出极高的逃逸门槛。

在HIV感染的人源化小鼠模型中，04_A06表现出色，仅单药治疗即可实现完全病毒抑制，且持续12周无反弹，对VRC01治疗后反弹的病毒，04_A06仍能有效控制，停药后病毒反弹时间延迟，且未发现一致的逃逸突变。为了评估 04_A06 在预防方面的潜力，他们对其对抗源自单克隆抗体预防试验（AMP）的HIV-1病毒活性进行了测定，结果显示04_A06的中和广度达87%，而其长效版本04_A06LS在单次给药后6个月内，预防效能可达93%，优于多数已进入临床的bnAb组合方案。

综上，这项工作揭示了04_A06能实现对HIV Env的高亲和力与高逃逸门槛，在动物模型中展现出持久的病毒控制能力，提示其可用于长效治疗或功能性治愈策略，其独特的结构特征也为下一代HIV疫苗设计提供了新思路。

https://doi.org/10.1038/s41590-025-02286-5

制版人： 十一

参考文献

1. Huang, J. et al. Identification of a CD4-binding-site antibody to HIV that evolved near-pan neutralization breadth.Immunity45, 1108–1121 (2016).

2. Zhou, T. et al. Structural basis for broad and potent neutralization of HIV-1 by antibody VRC01.Science329, 811–817 (2010).

3. Wu, X. et al. Rational design of envelope identifies broadly neutralizing human monoclonal antibodies to HIV-1.Science329, 856–861 (2010).

4. Schommers, P. et al. Restriction of HIV-1 escape by a highly broad and potent neutralizing antibody.Cell180, 471–489 (2020).

5. Scheid, J. F. et al. Sequence and structural convergence of broad and potent HIV antibodies that mimic CD4 binding.Science333, 1633–1637 (2011).

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