Nature子刊：四川大学刘肖珩团队递送miRNA精准调控线粒体代谢，治疗动脉粥样硬化

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

斑块内巨噬细胞促炎/抗炎表型的动态稳定性的破坏，显著影响慢性血管炎症，并加剧动脉粥样硬化。将巨噬细胞从促炎表型（M1 型）重编程为抗炎表型（M2 型）可减缓动脉粥样硬化的发展。然而，慢性炎症刺激会使动脉粥样硬化巨噬细胞处于染色质闭合状态，抑制其表型重编程。

2025 年 10 月 14 日，四川大学刘肖珩团队在 Nature 子刊Nature Communications上发表了题为：Reprogramming mitochondrial metabolism and epigenetics of macrophages via miR-10a liposomes for atherosclerosis therapy 的研究论文。

该研究通过miR-10a 脂质体重编程巨噬细胞的线粒体代谢和表观遗传学，用来治疗动脉粥样硬化。

动脉粥样硬化是全球范围内的主要致死病因。其特征在于血管内膜中脂质、免疫细胞以及炎性细胞因子的积聚。越来越多的证据表明，巨噬细胞会保留过往感染的记忆，当受到内源性动脉粥样硬化因子的训练时，它们会变得更加活跃，从而促进动脉粥样硬化的进展。已有证据表明，主要通过组蛋白修饰在染色质结构层面发生的表观遗传重编程，是支持训练有素的先天免疫细胞功能增强的核心机制。

之前的研究表明，脂多糖无法诱导组蛋白去乙酰化酶-3（HDAC3）缺陷型巨噬细胞出现炎症表型，而且 HDAC3 的缺失会导致巨噬细胞向抗炎表型倾斜。因此，基于巨噬细胞表型重编程治疗动脉粥样硬化目前效果不佳的原因可能是持续的过度炎症训练导致巨噬细胞表观遗传沉默。

线粒体代谢重编程与表观遗传重塑紧密交织，彼此相互调节。乙酰辅酶-A（Ac-CoA）主要由线粒体中葡萄糖生成的丙酮酸产生，是真核细胞组蛋白乙酰化修饰中乙酰基的主要供体。在这个过程中，由乙酰辅酶 A 提供的乙酰基通过组蛋白乙酰转移酶（HAT）添加到组蛋白的赖氨酸残基上，从而增强转录因子的可及性。相反，组蛋白去乙酰化酶（HDAC）通过消除组蛋白赖氨酸乙酰化来降低转录因子的可及性，并通过染色质浓缩抑制基因表达。

之前的研究表明，M2 型巨噬细胞依赖线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）和脂肪酸氧化（FAO）途径，而 M1 型巨噬细胞主要依赖糖酵解。OXPHOS 功能受损会导致乙酰辅酶 A 供应减少，这可能会加剧组蛋白去乙酰化酶（HDAC）对巨噬细胞表观遗传重塑造成的限制。

因此，重编程线粒体代谢或许能够克服组蛋白去乙酰化酶介导的炎症巨噬细胞表观遗传沉默的限制，并将其表型转换为 M2 表型，从而有可能治疗动脉粥样硬化。

动脉粥样硬化的进展受血流动力学调节，稳定的层流具有抗动脉粥样硬化的作用，而低切应力或湍流则会促进疾病的发展。新出现的证据表明，体外和体内血流条件的变化都会调控miRNA的表达，而这些对血流敏感的 miRNA 被称为——mechano-miRNA，在动脉粥样硬化的调控中发挥着关键作用。例如，之前的研究显示，血流敏感型 miRNA——miR-10a在心血管疾病中具有保护作用。miR-10a 能够抑制单核细胞活化，并恢复 M1 型巨噬细胞受损的线粒体氧化代谢功能，从而减轻炎症。因此，miR-10a 有望调节巨噬细胞线粒体能量代谢以及巨噬细胞介导的动脉粥样硬化。

然而，miRNA 的系统性递送面临诸多挑战，例如，其容易被快速清除，且对动脉粥样硬化斑块的靶向性较差。

在这项最新研究中，研究团队证明，恢复线粒体呼吸作用可增加动脉粥样硬化巨噬细胞中的组蛋白乙酰化（AcH3）水平，并提高染色质可及性，从而重新启动巨噬细胞表型重编程。研究团队还发现，miR-10a能够促进线粒体呼吸作用，并重新组织巨噬细胞重编程。

为优化递送效果、延长循环时间并靶向促炎巨噬细胞，研究团队开发了经红细胞（RBC）膜和透明质酸（HA）修饰的对活性氧（ROS）响应的脂质体纳米颗粒——miR-10a@H-MNP，来应对 miRNA 系统性递送面临的挑战。

这些纳米颗粒：1）通过红细胞膜逃逸网状内皮系统（RES）的清除；2）通过透明质酸（HA）结合靶向活化的巨噬细胞；3）在富含活性氧（ROS）的斑块中释放 miR-10a，以重编程巨噬细胞表型，并通过恢复线粒体代谢功能和重塑表观遗传学来破坏免疫训练。

研究团队进一步证实，在小鼠动脉粥样硬化模型中，静脉注射 miR-10a@H-MNP 后，能够特异性靶向动脉粥样硬化斑块中的巨噬细胞，将其从促炎的 M1 型重变成为抗炎的 M2 型。

总的来说，该研究开发了一种通过精准调控线粒体代谢来阻止动脉粥样硬化进展的治疗策略，具有巨大的临床应用潜力。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-025-64201-8